173220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(benzazolil-alkil)-piperidin származékok előállítására
173220 28 27 át forraljuk. Lehűtése után a reakdóelegyet vízzel hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott maradékot pedig 4-metil-2-pentanon és 2-propanon elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,5 súlyrész (31%) mennyiségben 184,1 °C olvadáspontú 5-klór-l,3-dihidro-l-£ l-[3-(2-oxo-3)2H (-b e n z o t i azolil)-propil ]-4-pipe rí diniig -2H-benzimidazol-2-ont kapunk 31%-os hozammal. 34. példa A 33. példában ismertetett módon 1 -(3-bróm-propil)-lH-benzotriazol és 5-klórl,3-dihidro-l-(4-piperidinil>2H-benzimidazol-2-on reagáltatása útján a 203,4 °C olvadáspontú l-{l-[3-(lH-benzotriazol-l- il )- p r opil ]-4-piperidinil}'5-klói-1,3-dihidr0-2H-benzimidazol-2-on állítható elő 25%-os hozammal. 35. példa 5 súlyrész l,3-dihidro-l-(3-jód-propil)-3-metil-2H-benzimidazol-2-on, 3,75 súlyrész 5-klór-l ,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on, 2,65 súlyrész nátrium-karbonát és 22,5 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékét 70-80 °C-on 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és a kivált terméket kiszűrjük. Ezután a terméket triklórmetánban feloldjuk, majd a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 3 súlyrész (43%) mennyiségben 166,5 °C olvadáspontú 5-klór-l- {l-[3-(l,3-dihidro-3-metil-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)-propil ]-4-piperidinilj -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk 43%-os hozammal. 36. példa 50-60 °C hőmérsékletű olajfürdőn 7,6 súlyrész 5-klór-l ,3-dihidro-1 -(3-hidroxi-propü)-2H-benzimidazol-2-on-metánszulfonát, 5,5 súlyrész 5-klór-l,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on, 5 súlyrész nátrium-karbonát és 63 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékét 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, szárítjuk és szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 90 :10 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot ezután 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kivált kristályokat ismét kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanon és kis mennyiségű N,N-dimetil-formamid elegyében oldjuk. A kapott oldatot tisztára szűrjük, majd a szürletet közel 10 térfogatrésznyi térfogatra betöményítjük. A koncentrátumot ezt követően metanollal eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,27 súlyrész mennyiségben 229—236 °C olvadáspontú 5-klór-l - { 3-[4-(5-klór-l ,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 - il)-1 -piperidinil]-propil3r"1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk 13%-os hozammal. 14 Keverés közben 7 súlyrész l-(3-klór-propil>5-fluor-1,3 - dihidro-3-(l -metil-2-fenil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 5 súlyrész 5-klór-l,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on, 4,25 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot keverés közben 55 súlyrész 6 n sósavoldat 40 súlyrész etanollal készült oldatában visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk és a maradékot vízzel felvesszük. A kapott vizes oldatot ezután ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majdtriklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 1,2 súlyrész mennyiségben 250 °C olvadáspontú 1 -{3-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2- -oxo-1 H-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-propil} -5- -fluor-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-hidroklorid-hidrátot kapunk 12%-os hozammal. 37. példa 38. példa A 37. példában ismertetett módon 1 -(4-klór-butil)-1,3 - dihi dro-3-(l -metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on és 5-klór-l ,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on reagáltatása útján 46%-os hozammal a 258 °C olvadáspontú 5-klór-l- (l-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-il)-butil]-4-piperidinil} -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-hemihidrát, illetve 1 -(3-klór-propil)-1,3-dihidro-3-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazoI-2-on és l-(l-metil-etil)-3-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on reagáltatása útján a 64%-os hozammal a 174,3 °C olvadáspontú l-£l-[3-(2,3-diludro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil]-4-piperidinil} -1,3-dihidro-3-(l -metil-etil)-2H-benzimidazol-2-on állítható elő. 39. példa 6 súlyrész 1 -£3-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol- 1 -il)- 2-pi peri dinil ]-propil ~X -1,3-dihidro-5-metil-3- -(l-metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 12 súlyrész sósavoldat, 30 súlyrész víz és 40 súlyrész etanol keverékét először rövid időn át 50 °C-on, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük- Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot pedig 4-metil-2-pentanon és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,7 súlyrész (40%) mennyiségben 251,4 °C olvadáspontú l-£3-[4 - (2,3 - dihidro - 2 - oxo -1H - benzimidazol - 1 - il) - piperidinil] - propify-1,3 - dihidro - 5 - metil - 2H - benzimidazol - 2 - on - hidroklorid - hidrátot kapunk 40%-os hozammal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
