173195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
5 173195 6 izomerek alakjában lehet jelen. A (II) általános képletű kiindulási anyagot tehát cisz- vagy transzizomer vagy izomer-keverék alakjában alkalmazhatjuk; a reakció végén ugyanazt az (I) általános képletű végterméket kapjuk. Az a), b) és c) eljárás-változatot szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezhetjük el. A reakciót megfelelő oldószerben (pl. benzol, toluol, xflol, kloroform, széntetraklorid, metilénklorid, etilénklorid, metanol, propanol, butanol, víz vagy más szokásos oldószerek) hajthatjuk végre. A reakciót általában valamely sav (pl. ecetsav), bázis (pl. piridin vagy pikolin) vagy szokásos puffer-oldat jelenlétében végezhetjük el. Ezek az ágensek egyrészt a reakció előrehaladását segítik elő, másrészt — amennyiben folyékony halmazállapotúak — az oldószer szerepét is betöltik. Az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk. A reakciókörülményeket a felhasznált kiindulási anyagoktól függően változtathatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított reakciótermékeket a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből történő átkristályosítással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 és/vagy R4a és R5a nem azonos jelentésű, az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív alakban vagy racém keverékként lehetnek jelen. A legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek alakjában vagy azok keveréke formájában fordulhatnak elő. A diasztereomerek keverékét szokásos Dózis 0-ig/kg) 64 Véráramlás pre-dozíposzt-do(ml/perc) Teszt-vegyület rozás zírozás A 30 51 B 32 36 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban 5-500 mg - előnyösen 25-250 mg - hatóanyagtartalmú kikészítési egységek alakjában alkalmazhatjuk. A készítmény hatóanyagtartalmának megállapításánál az adott (I) általános képletű vegyület hatékonyságát és a kezelendő állat nagyságát vesszük figyelembe. így a készítményeket általában 1 ßg/kg-10 mg/kg, előnyösen 0,5 pig/kg-5 mg/kg hatóanyag/testsúly mennyiségben alkalmazzuk. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel általában tabletta, granula, porkeverék, kapszula, kúp, szuszpenzió, oldat vagy más hasonló alakban készíthetjük ki. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat pl. laktózt, magnéziumsztearátot, terra alba-t, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektineket, akácfagumit, mogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, kakaóvajat, stb. tartalmazhatnak. A hordozó- vagy hígítóanyag valamely késleltetőanyaszétválasztási módszerekkel (pl. kromatografálás vagy frakcionált kristályosítás stb.) az egyes racém vegyietekre szétválaszthatjuk. A racemátokat önmagukban ismert módszerekkel rezolválhatjuk (pl. a racém vegyietekből optikailag aktív savval - pl. borkősavval vagy kámforszulfonsawal képezett sópár frakcionált kristályosítása útján). Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatással rendelkeznek és a gyógyászatban magas vérnyomás, valamint kardiovaszkuláris betegségek (pl. koronáriaelégtelenség, angina pectoris és miokardiális infarktus) kezelésére alkalmazhatók. 8-15 kg siyú korcskutyákat 35 mg/kg intrapektorális pentobarbitalnátrium dózissal érzéstelenítünk. A mellkast mesterséges lélegeztetés közben felnyitjuk, majd a koronária artéria bal circumflexus elágazásába véráramlásmérőt iktatunk be. A vérnyomást a femorális artériában mérjük és a teszt-vegyületet intravénásán befecskendezzük. A véráramlás csúcsértékeit mérjük. A teszt-eredményeket minden dózisra a kornárián átáramló vérnek a pre-dozírozás és poszt-dozírozás időpontjában mért számszerű értékével (ml/perc, maximális érték) adjuk meg. Az alábbi teszt-vegyieteket alkalmazzuk: A vegyület: a (IV) képletű, „Nifedipine” néven forgalomba hozott ismert koronáriatágító szer (Merek Ind. IX. köt. sz. 6352). B vegyület: a találmányunk szerinti eljárással előállított (V) képletű vegyület. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 250 1000 pre-dozíposzt-dopre-dozíposzt-dorozás zírozás rozás zírozás 30 36-elpusztit 27 48 31 54 got (pl. glicerilmonosztearátot vagy glicerüdisztearátot önmagában vagy viasszal együtt) is tartalmazhat. A hatóanyagot igen sokféle alakban formulázhatjuk. Szilárd hordozóanyag felhasználása esetén a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulákban helyezhetjük. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük anélki, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,0543 g 2-Klór-benzaIdehid, 1,6477 g etil-4,4- -dietoxi-acetoacetát és 1-2 csepp piperidin 30 ml benzollal képezett oldatát azeotrop dehidratálás közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4,5 óránt át forraljuk. Lehűlés után az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk- Az oldószert ledesztilláljuk. Narancssárga olaj alakjában 2,7196 g etil-2-(2-klór-benzilidén)-4,4-3 5 10 15 20 25 30 45 50 55 60 65
