173195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
3 173195 4 2- (vagy 3)-klór-propoxikarbonil-, 2- (vagy 3)-bróm-propoxikarbonil-, 2,2-diklór-etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-csoport stb). A hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-hidroxi-etoxikarbonil- vagy 2- (vagy 3)-hidroxi-propoxikarbonil-csoport lehet. A kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-metoxi-etoxikarbonil-, 2-etoxi-etoxikarbonil- vagy 2- (vagy 3)-metoxi- (vagy etoxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. A fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. benziloxikarbonil-, p-bróm-benziloxikarbonil-, o-metoxi-benziloxikarbonil- vagy fenetiloxikarbonil-csoport lehet. A fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-(benziloxi)-etoxikarbonil- vagy 2- (vagy 3)-(benziloxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. A feniioxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-(fenoxi)-etoxikarbonil- vagy 2- (vagy 3)-(fenoxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. Az N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. N,N-dimetilamino-etoxikarbonil-, vagy N,N-dietilamino-etoxikarbonil-csoport lehet. Az N-kis szénatomszámú alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-(N-metil-N-benziIamino)-etoxikarbonil-csoport lehet. R2 és R3 azonos vagy különböző csoportokat képviselhet. Az oxo-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil-csoport pl. kis szénatomszámú alkanoil-csoport (mint pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloü-csoport stb.) vagy kis szénatomszámú alkanoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport lehet (pl. formil-metil-, acetonil-, 2-formil-etil-, 3-formil-propil- vagy butiril-metil-csoport stb.). A karbonil-csoport megfelelő védő-csoporttal védve lehet; e védő-csoport a szerves kémiában a karbonil-csoportok megvédésére alkalmas bármely szokásos védő-csoport lehet. így a karbonil-csoport pl. acetál, ciklikus acetál, tioacetál, ciklikus tioacetál, ciklikus monotioacetál vagy acilál alakjában lehet védve. A védett karbonil-csoportot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-csoport jelentése pl. az alábbi lehet: geminális di-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú>alkil-csoportok, pl. dimetoxi-metil-, 1,1- dimetoxi-etil-, dietoxi-metil-, dipropoxi-metil-, 2,2-dietoxi-etil- vagy 2,2-dietoxi-propil-csoport; gemináliskis szénatomszámú-alkiléndioxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok, pl. l,3-dioxolán-2-il-, 2-metill,3-dioxolán-2-il-, 4-metil-l,3-dioxolán-2-il-, 4,5-dimetil-1,3-dioxolán-2-il-, 1,3-dioxán-2-il-, 2-metil-l ,3-dioxán-2-il-, l,3-dioxolán-2-il-metil-, 2-metil-l ,3-dioxolán-2-il-metil- vagy 3-(l,3-dioxolán-2-il)-propil-csoport stb; [geminális-di-(kis szénatomszámú)-alkil-tio-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok pl. dimetiltiometil-, 1,1 -dimetil-tioetil-, dietiltiometil- vagy 2,2-dietiltioetil-csoport stb; geminális-(kis szénatomszámú)-alkilénditio-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok pl. 1,3-ditiolán-2-il-, 2-metil-l,3-ditiolán-2-il-,4-metil-l,3-ditiolán-2-Ü-, 4,5-dimetil-l 3-ditiolán-2-il-, 1,3-ditián-2-il-, 2- -metîl-1,3-ditián-2-il-, 1,3-ditiolán-2-il-metil-, 2-metil-1,3-ditiolán-2-il-metil- vagy 3-(l,3-ditiolán-2-il>propil-csoport stb; geminális-di-(kis szánatomszámú)-alkanciloxi-(kis szénat<xrezáxní>alkíl-csopOTtQkpi. diacetoxime - tü-, 1,1-diacetoxi-etil-, dipropionüoximetil-] vagy 2,2-dipro - pionfloxi-etil-csoport stb; 5 vagy 6 tagú telített l-oxa-3-2-tio-heterociklikus-l-il-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok pl. l,3-oxatiolán-2-il-, 2-metil-l,3-oxatiolán-2- -il, 4-metil-l,3-oxatiolán-2-il, 4,5-dimetil-l,3-oxatiolán-2-il-, 1,3-oxotián-2-il-, 2-metil-l,3-oxotián-2-il-, 1,3-oxatiolán-2-il-metil-, 2-metil-l ,3-oxatiolán-2-il-metil- vagy 3-(l ,3-oxatiolán-2-il)-propil-csoport stb. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1; R3 és R5a jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és R4a jelentése a fent megadott); vagy b) valamely (IP) általános képletű aldehid (mely képletben Rí jelentése a fent maegadott) és valamely (II”) általános képletű 0-ketosavészter (ahol R3 és R5a jelentése a fent megadott) elegyét valamely (III) általános képletű amino-vegyülettel hozzuk reakcióba (mely képletben R4a és R2 jelentése a fent megadott); vagy c) valamely (IIP) általános képletű acetilénszerkezetű vegyületet (mely képletben R2 és R4a jelentése a fent megadott) ammóniával vagy valamely ammóniumsóval és egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rí, R3 és RSa jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek. Az új kiindulási anyagok pl. a következő módszerekkel állíthatók elő: A (II) általános képletű vegyületek a (IP) ás (II”) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek előállítása a (III”) általános képletű vegyületek ammóniával történő kezelésével történik (mely képletekben Rt, R2, R3, R4a és RSa jelentése a korábbiakban megadott). A (IP) általános képletű vegyületek pl. az Organic Syntheses 24. kötet 75. oldal; J. Am. Chem. Soc. 73, 5240 és Organic Syntheses 25. kötet 55- oldal irodalmi helyen leírt valamely eljárással vagy más ismert módszerrel állíthatók elő. A (II”) és (III”) általános képletű kiindulási anyagok előállítása az Agricultural and Biological Chemistry 25. kötet 658. oldal irodalmi helyen leírt eljárással vagy más ismert módszerekkel történhet. A c) eljárás-változatnál ammóniumsóként szervetlen és szerves ammóniumsókat egyaránt felhasználhatunk (pl. ammóniumklorid, ammóniumszulfát, illetve ammóniumacetát). Az a), b) és c) eljárás-változatnál olyan (II), (II”), (III) és (IIP) általános képletű kiindulási anyagok is alkalmazhatók, melyekben és R5a egymással felcserélhető még akkor is, ha különböző csoportokat jelentenek. Ez esetben ugyanazt az (I) általános képletű cél-vegyületet kapjuk, nemcsak akkor, ha R4a és RSa azonos jelentésű — függetlenül attól, hogy R2 es R3 azonos vagy különböző csoportot jelent —, hanem akkor is, ha R4a és R5a különböző jelentésű és Rj és R3 azonos csoportokat jelölnek. Az a) és b) eljárás-változatnál felhasznált (II) általános képletű kiindulási anyag a molekulában levő kettőskötés következtében cisz- és transz geometriai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
