173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
173192 tényező, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az (I) általános képletű aminosavak továbbá oly módon is előállíthatok (a változat), hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol R, jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) ammónia jelenlétében hidrogénciamddal reagál tatjuk, majd a képződő (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R!, R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) hidrolizáljuk. A reakció első lépésében egy (IV) általános képletű vegyületet iners oldószerben (pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán, éter) szükség esetén bázis (pl. piridin, trietilamin, dimetilanilin) jelenlétében egy (III) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. A (IV) általános képletű kiindulási anyag egyes esetekben a kereskedelemben polimerizált alakban kapható és a monomerhez hasonló módon használható fel. Az eljárás második lépésében egy ún. „Stecker féle aminosavszintézist” önmagában ismert módon hajtunk végre. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vizes ammóniában alkálifémcianiddal (pl. nátrium- vagy káliumcíaniddal) és ammóniumhalogeniddel (pl. ammóniumkloriddal, ammóniumbromiddal) reagáltatunk. Az eljárás következő lépését — a hidrolízist — (b változat) ugyancsak önmagában ismert módon végezhetjük el (pl. vizes közegben valamely savval, pl. sósavval, salétromsavval, kénsavval). Amennyiben a reakciót viszonylag erélyes körülmények között végezzük el (pl. nagyobb savkoncentrációt és/vagy magasabb hőmérsékletet alkalmazunk), a ciano-csoport egy lépésben hidrolizál karboxil-csoporttá. Viszonylag enyhébb hidrolízis-körülmények mellett (pl. kisebb savkoncentráció és/vagy alacsonyabb hőmérséklet) a ciano-csoport előbb karbamoil-csoporttá hidrolizál és (VII) általános képletű vegyület keletkezik (ahol Rj, R2, R3 és Y jelentése a fent megadott). A karbamoil-csoportot ezután a fentiekben ismertetett viszonylag erélyesebb körülmények között könnyen karboxil-csoporttá alakíthatjuk. A hidrolízis tehát két lépésben is elvégezhető: Az ily módon előállított (I) általános képletű aminosavakban adott esetben jelenlevő védő-csoportot a termék előzetes izolálása vagy tisztítása után vagy anélkül önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Az a-amino-csoporton levő védő-csoportot pl. savas kezeléssel hasíthatjuk le. E módszer általában helyettesített vagy helyettesítetlen benziloxikarbonil-, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxikarbonil-, helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, tritil-, helyettesített feniltio-, helyettesített aralkilidén-, helyettesített alküidén-, helyettesített cikloalkilidén-csoport stb. eltávolítására alkalmas. Előnyösen vákuumdesztillációval eltávolítható savakat (pl. hangyasavat, trifluorecetsavat) alkalmazhatunk. A reakciót iners oldószerben, általában vízzel elegyedő szerves oldószerekben, vízben vagy elegyeikben hajthatjuk végre. A védő-csoportot továbbá katalitikus redukcióval is eltávolíthatjuk. E módszer általában helyettesített vagy helyettesítetlen benziloxikarbonil-, 2-piridilme-5 toxikarbonil-csoport stb. lehasítására alkalmas. Általában palládiumot alkalmazunk azonban bármely más katalizátor is felhasználható. A védő-csoportot továbbá vizes kezeléssel is lehasíthatjuk (pl. tirfluoracetü-csoportot). A halogénalkoxikarbonü- és a 8-kinoliloxikarbonil-csoportot nehézfémekkel (pl. réz, cink) történő kezeléssel távolíthatjuk el. A savaddíciós sók formájában védett a-amino-csoport felszabadítását szerves bázissal (pl. trimetilamin, trietilamin, N-metil-piperazin, N,N-dimetil-anilin vagy piridin) vagy szervetlen bázissal (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammóniumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát vagy ammóniumkarbonát) történő kezeléssel végezhetjük el. Amennyiben az a-amino-csoportot a karboxil-csoporttal együtt ketál-formában védjük meg, a ketá(képzéshez felhasznált fémvegyület eltávolítását szokásos módszerekkel (pl. kénhidrogénnel vagy ioncserélő gyantával) végezhetjük el. A szililészter alakjában védett karboxil-csoport felszabadítását víz jelenlétében könnyen elvégezhetjük. így pl. a szililészter alakjában védett karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület szokásos módon történő izolálásakor a vizes közegben a szilil-csoport lehasad. így a szilil-csoport eltávolítása nem igényel külön műveletet. Amennyiben a karboxil-csoport nem szilil-észter alakjában van védve, a védő-csoport lehasítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az (I) általános képletű aminosavak (mint már említettük — a cefalosporín-vegyületek 7-helyzetű acilamino-csoportjának bevitelére alkalmazhatók és ez esetben az a-amino-csoporton levő védő-csoport eltávolítására általában nincs szükség. Az (I) általános képletű aminosavak D-izomer, L-izomer vagy racém alakban lehetnek jelen. A kapott racemátokat az eljárás bármely szakaszában rezolválásnak vetjük alá. így pl. az (I) általános képletű aminosavak háromlépéses előállítása esetén [a (IV) általános képletű vegyietekből kiinduló szintézis során] a végterméket általában racém alakban kapjuk. A rezolválást a második lépés után [azaz (VI) általános képletű vegyületen] vagy a hidrolízis után [azaz (I) általános képletű vegyületeken] végezhetjük el. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a rezolválást a második lépés után hajtjuk végre, ez esetben ugyanis jobb eredményeket kapunk. A 7-helyzetben (A) általános képletű acilaminocsoportot tartalmazó cefalosporin-származékok oly módon állíthatók elő, hogy egy (VIII) általános képletű 7-amino-3-helyettesített-3-cefém-4-karbonsavat (ahol R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport vagy heterociklikus tio-csoport, melyben a heterociklikus csoport adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttai helyettesítve lehet) vagy az amino-csoporton és/vagy a karboxil-csoporton képezett származékát valamely (I) általános képletű aminosavval vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával önmagában ismert módon reagáltatunk. A kapott cefalosporin-vegyületek a (IX) általános képletnek felelnek meg (ahol R], r2,r3 és Y jelentése a fent megadott). A „heterociklikus tio-csoport” kifejezés olyan tiolvegyületekre vonatkozik, melyekben a tio-vegyület 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
