173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
25 173192 26 metanolos eluátumot vákuumban betöményítjük és a maradékot acetonitrillel mossuk. 350 mg 7- [2- (3- etilaminoszulfonamido- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 162-166 °C. 24. példa A) 9,93 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicinnek 140 ml tetrahidrofurán és 3,22 g trietilamin elegyével képezett, —10 °C-ra hűtött oldatához 3,95 g klórhangyasavizobutilésztert adunk és a kapott elegyet —10 °C-on 20 percen át keverjük. Egy részletben 7,87 g 7-amino-cefalosporánsavnak 3,5 g trietilamin, 40 ml tetrahidrofurán és 40 ml víz elegyével képezett hideg oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet jéghűtés közben 1 órán át és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, 100 ml vizet adunk a maradékhoz. A kapott oldat pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re állítjuk be jéghűtés közben és etilacetáttal kirázzuk. A? etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel kezeljük. Sárga por alakjában 10,2 g 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- acetoximetil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 83-84 °C (bomlás). B) 1 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]-3- acetoximetil- 3- cefém- 4- karbonsav és 15 ml hangyasav oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A hangyasavat ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk és a kapott oldatot etilacetáttal mossuk, majd ioncserélő gyantának („Amberlite LA-1”; gyártó cég Rohm és Haas Co.) 3 ml metil-izobutil-ketonnal képezett oldatával 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk és liofüizáljuk. Színtelen por alakjában 0,63 g 7- [J> 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido ]- 3- acetoximetil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 240 °C (bomlás). 25. példa 0,86 g nátriumhidrogénkarbonátot keverés közben 3 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezilamino- fenil)- glicinamido]- cefalosporánsav és 130 ml 6,4 pH-jú foszfát-puffer szuszpenziójához adunk, majd 80 ml acetont adagolunk be. Az oldathoz 0,68 g 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt adunk és 6 órán át 60-65 °C-on keverjük- Az acetont vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes réteget éterrel mossuk. A vizes oldat pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végrehajtott oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 1,8 g 7- [DN- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)glicinamido]- 3- (5- metil- 1,3,4- tiadiazol- 2- il)tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. 26. példa 2-(3-dimezil-amino-fenil)-D-glicinből a szokásos módon előállított N-t-butoxikarbonil-2-(3-dimezilamino-fenil)-D-glicint 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészterrel reagáltatunk. A kapott termék a 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2-(3- dimezil- amino- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4-karbonsav- 2,2,2- triklóretilészter. A fenti termékből a 2,2,2-triklóretil-csoportot lehasítva 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2-(3- dimezilamino- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat majd a tercier-butoxikarbonil-csoport eltávolításával a 19. példában ismertetett eljárással analóg módon 7- [2- (3- dimezil- amino- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat állítunk elő. 27. példa 4,76 g N-(l-etoxikarbonil-l-propen-2-il)-2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicin-nátriumsót 35 ml metilénkloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk, majd —14 °C és —16 °C közötti hőmérsékleten 2,75 g klórhangyasavetilészternek 6 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. Az elegyet 10 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —50 °C-ra hűtjük. 2,25 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav és 45 ml metanol szuszpenziójához 4,3 ml trietilamint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz 13,5 ml metanolt adunk, mely 0,795 mól/ml sósavat tartalmaz. Az oldatot —50 °C ±5 °C-os hőmérsékleten 10 perc alatt a fenti oldathoz csepegtetjük, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át, —30 °C-on 2 órán keresztül, végül — 15 °C-on 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etilacetátban és vizes nátriumhidrogénkarbonát -oldatban oldjuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves réteget vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes rétegeket egyesítjük, majd 10%-os sósavval pH=3,5-re állítjuk be. Az oldatot etilacetáttal kétszer mossuk, majd nem-ionos Amberlite XAD-4 gyantát (e szó védjegy; gyártó cég: Rohm és Haas Co.) tartalmazó oszlopra (150 ml) visszük fel. Az oszlopot vízzel mossuk és 10% - os vizes izopropilalkohollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban 200 ml- re bepároljuk és liofilizáljuk. 2,96 g poralakú 7- [2- (3- mezil- aminofenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. A nyert terméket 1 n sósavban oldjuk és az oldatot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH=4-4,5 értékre állítjuk be. Az oldatot hűtés közben állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Színtelen 198—200 °C-on olvadó (bomlás) tűkristályok alakjában kapjuk a kívánt végterméket. I. R. (Nujol) cm-1: 3310, 1747, 1695, 1600, 1140. N. M. R. DCl+D20(ppm): 2.06 (3H, sz), 3.17(3H, sz), 3.13, 3.50 (2H, AB-q, J=18 Hz), 5.0 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.41 (1H, sz), 5.65 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.46 (4H, m). U. V. pH 6.4 foszfát puffer max. 263 m, E=170.5. 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
