173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
27 173192 28 955,7 mg N-(l-metoxikarbonü-l-propen-2-il)-2-(3- mezil-amino-fenil)-I>glicin-nátriumsó és 10 ml etilacetát oldatához 2 csepp bisz-(trimetilszilil)-acetamidot és 393,3 mg klórhangyasavizobutilésztert adunk és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyhez -16 °C és —11 °C közötti hőmérsékleten 764 mg 7-amíno-3-metil - 3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid, 212 mg trietilamin és 15 ml etilacetát szuszpenzióját adjuk és az elegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 4 ml n sósavat adunk hozzá, a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 5 ml metilénkloridot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,0525 g 7- [- 2- (3- mezil- amino- fenil)- D- ghcinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilészter- hidrokloridot kapunk. Op.: 150-155 °C (bomlás). I. R. (Nujol cm-'): 3300, 3200, 1777, 1730, 1698,1680,1150. N. M. R. CD3OD (ppm): 2.15 (3H, sz), 3.02 (3H, sz), 3.18, 3.56 (2H, AB-q, J=18 Hz), 4.59, 5.08 (2H, AB-q, J=12 Hz), 5.03 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.10 (1H, sz), 5.73 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.25 ^7.50 (4H, m). U. V. CH3OH max: 270 m, E=96.5 517,8 mg 7- [2- (3- mezil- amino- fenü)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilészter- hidroklorid és 5 ml 90%-os ecetsav oldatához 1 g cinkport adunk és az elegyet jéghűtés közben 3 órán át keverjük. A reakdóelegyet szűrjük és kétszer 5 ml 90%-os ecetsavval mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egye s ítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml vízben oldjuk, 6 ml etilacetátban oldjuk és az oldat pH-ját 20%-os vizes nátriumhidroxid -oldattal 4-re állítjuk be. Az oldatot rázatjuk, a vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldatot 2 ml-re bepároljuk és jéghűtés közben kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk. 212,4 g 7- [2- (3- mezil- amino- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 194,5-195,5 °C (bomlás). 28. példa 29. példa 4,66 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-mezil-aminofenil)-D-glicin, 1,21 g trietilamin és 0,1 g N,N-dimetü-benzilamin vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához —10 °C és -13 °C közötti hőmérsékleten 1,64 g klórhangyasavizobutilésztert adunk keverés közben és az oldatot ezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük. A kapott oldathoz -10 °C és —13 °C közötti hőmérsékleten keverés közben egy részletben 3,13 g 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 1,16 g trietilamin, 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz oldatát adjuk. A reakdóelegyet 1 órán át -5 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A képződő oldatból a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, majd a maradékot etilacetáttal mossuk. 14 A vizes fázishoz etilacetátot csepegtetünk, majd a vizes réteget pH=2 értékre savanyítjuk és alaposan rázzuk. Az etilacetátos réteg elválasztása után a vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos réteget az extraktumokkal egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk. Pasztaszerű olaj alakjában 6,8 g 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- (1H-1,2,3- triazol- 5- il)- tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. A terméket szilikagél oszlopon történő kromatografálással és 5 : 5 : 1 arányú etilacetát-benzol-ecetsav eleggyel való eluálással tisztítjuk. 1,4 g terméket kapunk. Op.: 160 °C felett (bomlás). N. M. R. spektrum(6, aceton-d6) ppm: 1,4 (9H, sz), 2.9 (3H, sz), 3.40, 3.85 (2H, AB-q, J=18 Hz), 3.9, 4.1 (2H, AB-q, J=16 Hz), 5.0 (1H, d, J=5 Hz), 5.4 (1H, d, J=10 Hz), 5.75 (4H, q, J=5 Hz, 10 Hz), 7.15-7.5 (4H, m), 8.55 (1H, sz). 1,35 g 7- [D- N- tercier- butoxikarbonü- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- (1H- 1,2,3- triazol- 5- il)- tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat 13,5 ml hangyasavhoz adunk és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A kapott oldatból a hangyasavat eltávolítjuk és a maradékot 95%-os acetonitrillel elporítjuk. A porszerű terméket szűrjük és acetonitrillel mossuk. 1,13 g 7- [d- 2- (3- mezil- amino- fenil)gjicinamido]- 3- (1H,1,2,3- triazol- 5- ü)- tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 175 °C felett (bomlás). N. M. R. spektrum (5, DC1 + D2 O) ppm: 3.15 (3H, sz), 3.6 (2H, széles sz), 3.65, 4.25 (2H, AB-q, J=16 Hz), 5.1 (1H, d, J=3.5 Hz), 5.4 (1H, sz), 5.7 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.5 (4H, széles sz), 8.5 (1H, sz). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű fenilglicin-származékok (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetű hidroxü-cső port; R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport; Y jelentése —S02- vagy —NHS02 -csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y jelentése -NHS02- csoport, úgy R3 hidrogénatomot képvisel, mimellett az R2-Y-N(R3)-csoport a 3- vagy 4-helyzetben helyezkedik el, illetve ha R! 4-helyzetű hidroxil-csoport, úgy a 3-helyzethez kapcsolódik) és a karboxil-csoporton képezett, a cefalosporin-kémiában általánosan használatos védett származékaik, előnyösen sóik, észtereik vagy savamidjaik és/vagy az a-amino-csoporton képezett, a cefalosporin-kémiában általánosan használatos védett származékaik előnyösen acilamino- vagy helyettesített alkenilamino-származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a2 ) valamely (IV) általános képletű benzaldehidszármazékot (mely képletben Rí jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és Y jelentése a fent megadott és Z jelentése valamely sav maradéka), a kapott (V) általános képletű benzaldehid-származékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
