173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
23 173192 24 2,23 g ily módon kapott 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3-(5- metil- 1,3,4- tiadiazol- 2- il)- tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat 35 ml hangyasavban oldunk és 4 órán át 18-20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal elporítjuk és szűrjük. 1,95 g 7- [D- 2- (3- mezilamino- fenil)- glicinamido]- 3- (5- metil-1,3,4-tiadiazol- 2- il)- tiometil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. A terméket 30 ml acetonhoz adjuk, 1 órán át 15-20 °C-on keverjük, állni hagyjuk és a felül elhelyezkedő oldatot dekantálással eltávolítjuk. A maradékhoz 30 ml acetont adunk, 3 órán át 15-20 °C-on keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal és éterrel mossuk. Halványsárga por alakjában a kívánt vegyületet kapjuk tiszta alakban. 22. példa A) 2,0 g diciklohexilkarbodiimidet jéghűtés és keverés közben 5,2 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3- mezil-amino-4-hidroxi-fenil)-D-glicin, 5,52 g 7- aminos' metil- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilészterhidroklorid, 1,74 g 2,6-lutidin és 180 ml vízmentes metilénklorid oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan terméket leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és az oldat pH-ját foszforsavval kb. 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatból az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot izopropiléterrel elporítjuk. 6,75 g 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- 4- hidroxi- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk. A termék etilacetátos kristályosítása után 185—188,5 °C-on (bomlás) olvadó tisztított terméket kapunk. B) 3,5 ml ecetsavat és 2,6 g cinkport jéghűtés közben 3,0 g 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- 4- hidroxi-fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert és 9 ml dimetilformamid oldatához adunk. A reakcióelegyet 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a cinkport leszűrjük, kevés dimetilformamiddal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük. Az elegyhez etilacetátot és híg foszforsavat adunk és az etilacetátos fázist elválasztjuk. Az extraktot vízzel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk. Por alakú termék alakjában 1,58 g 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- 4- hidroxi- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3-cefém-4- karbonsavat kapunk. C) 1,45 g 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- 4- hidroxi- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat 6 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 1,5 órán át 40 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után az ecetsavat vákuumban 12 eltávolítjuk, a maradékhoz keverés közben 30 ml acetonitrilt és 0,5 ml vizet adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. A kiváló poralakú terméket leszűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk. 1,13 g 7- [2- (3- mezil- amino- 4- hidroxi- fenil)- D- glicinamido]-3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 186-192 °C (bomlás). 23. példa A) 140 mg trietilaminnak 5 ml metilénklorid dal és 15 ml 2,6-lutidinnel képezett oldatát jéghűtés közben 540 mg 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2- triklóretilészter és 10 ml vízmentes metilénklorid oldatához adjuk. Az elegyhez keverés és jéghűtés közben 530 mg N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-etilaminoszulfonamido-fenil)-D-glicin és 5 ml metilénklorid oldatát adjuk. Ezután 320 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan terméket szűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és az oldhatatlan terméket leszűrjük. Az etilacetáto s fázist hideg 5%-os sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldathoz etilacetátot adunk, az oldhatatlan terméket leszűrjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. 1,07 g amorf 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- etilaminoszulfonamido- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk. Op.: 70—73 °C (bomlás). B) 1,2 ml ecetsavat és 0,96 g cinkport jéghűtés közben 0,94 g 7- (N- tercier- butoxikarbonü- 2- (3- etüaminoszulfonamido- fenil)- D- glicinamido)- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilészternek 5 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakció lejátszódása után a cinkport kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és a mosófolyadékokat a szűrlettel egyesítjük. Az elegyet 20 ml 5%-os hideg sósavba öntjük és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktok telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os sósavval pH=l-2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,68 g amorf 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2-(3- etilaminoszulfonamido- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsavat kapunk. Op.: 122—128 °C (bomlás). C) 590 g 7- [N- tercier- butoxikarbonil- 2- (3- etilaminoszulfonamido- fenil)- D- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav és 8 ml hangyasav elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldathoz etilacetátot adunk és az elegyet rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, betöményítjük és a maradékot 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH=5 értékre állítjuk be, majd gyantán megkötjük (Rohm és Haas cég XAD—2 terméke), melyet vízzel mosunk és metanollal eluálunk- A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
