173178. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás L (-)- 2-amino-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására
5 173178 6 A találmány szerint a racém közbenső terméket az ismert rezolváló eljárásoktól eltérően vagy a mólekvivalensnél kisebb mennyiségű L(+)-treo-l-(4-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiollal rezolváljuk, vagy pedig új rezolválószerként az L(+)-treo-l -(4-nitro-fenil)-2- amino-l,3-propándiolnak a reakcióelegyben in situ előállított sósavas sóját alkalmazzuk, hogy a hidrogénezési reakcióelegyből közvetlenül valósítsuk meg a rezolválást. Ugyanis csak az L(+)-treo-l-(4-nitro-fenil) -2-amino-1,3-propándiol-hidroklorid alkalmazásával biztosítható, hogy a rezolválás előtt elhagyható az (V) általános képletű vegyület külön műveletet és veszteséget jelentő elkülönítése a hidrogénezés reakcíóelegyétől, csupán a katalizátor szűrésére van szükség. A találmány szerinti rezolválás koncentráltabb körülmények között, 200 g/1 racém vegyületet tartalmazó oldatban történik, mint a 100 g/1 racém vegyületet tartalmazó oldatot alkalmazó ismert eljárásnál, és ez önmagában is jelentős mértékben növeli az eljárás gazdaságosságát; emellett a végtermék optikai tisztasága is jobb, mint az ismert eljárásoknál. A találmány szerinti rezolválás reakciókörülményei folytán az (V) általános képletű D-izomert előnyösen a rezolválási reakcióközegtől való elkülönítés nélkül racemizáljuk kevesebb művelet alkalmazásával, mint az ismert eljárásnál [158017 sz. magyar szabadalmi leírás], ahol a D-izomert alkoholos oldatából izolálni kell a racemizálás előtt, ami jelentős anyagveszteséget eredményez. Az (V) általános képletű L-fenil-alanin-származék L(+)-treo-l -(4-nitrofenil)-2-amino-l ,3-propándiolos sójából önmagában ismert módon, ásványi savval felszabadítjuk az (V) általános képletű L-izomert és ugyancsak önmagában ismert módon hidrolizáljuk. A képződött (I) képletű terméket jobb minőséget és teljesebb kiválást biztosító pufferanyag, pl. az oldattérfogatra számított 0,02—30% foszforsav, 0. 01-10% nátriumbiszulfít és 0,05-10% citromsav jelenlétében különítjük el 3-4 közötti pH-értéken. A találmány szerinti eljárásnál a biológiailag inaktív (V) általános képletű D-fenil-alanin-származékot az erősen alkálikus pH-értékek elkerülésével olyan körülmények között racemizáljuk egyébként önmagában ismert módon, hogy az aminoacetil-csoport károsodása ne következzen be. Ennek érdekében az alkálifémionnal történő sóképzést 4-11 közötti, célszerűen 6-8 közötti pH-értéken végezzük. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy az (I) képletű, biológiailag aktív L(—)-2-amino-3-(3’,4’dihidroxi-fenil)-propionsavat a (II) általános képletű aromás aldehidből kiindulva 20-40%-os termeléssel állítsuk elő, lényegesen egyszerűbb módon, kevesebb művelettel, tehát jelentősen gazdaságosabban, mint az ismert eljárásoknál, messzemenően biztosítva a végtermék gyógyászati célra megfelelő tisztaságát. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 170,0 kg piperonál (1,13 kmól), 102,0 kg aminoecetsav és 545,0 kg ecetsavanhidrid keverékéhez hozzácsurgatunk 164,0 kg trietilamint. A reakdóelegyet 40 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtve, 0 °C-on szűrjük. A nyert kristályos terméket metanollal, majd vízzel mossuk, végül 38,0 kg nátriumkarbonátot tartalmazó 750 liter vízben 90-100 °C-on oldódásig keverjük. (Az oldat pH-értéke 10,5 ) Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 15,0 kg Raneynikkel katalizátor jelenlétében 50 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezett oldatot nikkelmentesre szűrjük, majd 20 °C alatti hőmérsékleten tartva sósavval 1,3 pH-értékre savanyítjuk. Szűrés, vizes mosás, szárítás után a kapott terméket 150,0 kg, racemizálás útján előállított 2-acetamino-3-(3’,4’-metiléndioxi-fenil)-propionsawal együtt 1280,0 kg, 8 súly% vizet tartalmazó etilalkoholban 200,0 kg L(+)treo-I-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-piopán diói segítségével 50—60 °C-on oldatba visszük, majd kristályosodás után addig keverjük a szuszpenziót 27 °C hőmérsékleten, amíg egy mintából kiszűrhető szilárd-fázis tartalom 11 — 12%*ra növekszik. Ekkor a szuszpenziót szűrjük, a kristályos anyagot alkohollal mossuk, majd szárítjuk. Az alkoholos anyalúghoz 20—30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 102,5 kg 40%-os vizes nátriumacetát-oldatot, majd 50,0 kg 40%-os nátriumhidroxid-oldatot, a reakcióelegy pH-ját 7,3-ra állítjuk be, és az etilalkoholt ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot 300 liter vízben oldjuk, majd 40-50 °C közötti hőmérsékleten a forgatóképesség megszűnéséig (kb. 300,0 kg) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A keletkező vizes ecetsavat 500 Hgmm-es vákuumba ledesztilláljuk, a 100 °C-os maradékot 120,0 kg vízzel hígítjuk, majd tömény sósavval 0-5 °C hőmérsékleten 1,1 pH-értékre savanyítjuk. A leváló kristályokat szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, szárítjuk. Ily módon 150,0 kg racemizált 2-acetamino-3-(metiléndioxi-fenil)-propionsavat kapunk, amit ismét rezolválhatunk. A rezolválás során az alkoholos oldatból kiszűrt sót 600 liter vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját tömény sósavval, 0—5 °C hőmérsékleten 1,3-ra állítjuk, majd leszűrjük és vízzel mossuk. A kevés nedvességet tartalmazó kristályos terméket 200,0 kg sósavval, 30,J kg vízzel és 160,0 kg fenollal együtt 22 órán át 105—108 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a fenolt szobahőmérsékleten benzollal extraháljuk, majd a sósavfelesleget 500 Hgmm-es vákuumban 100 °C anyaghőmérséklet eléréséig desztilláljuk. A desztillációs maradékot 160,0 liter vízben oldjuk és 6,0 kg derítőszénnel derítjük. Szűrés után 30,0 kg foszforsavat, 1,0 kg nátriumbiszulfitot és 2,0 kg citromsavat tartalmazó, összesen 230,0 kg vizes oldatot adva hozzá, s a pH-értéket 3,5-re állítjuk be tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal. A kristálypépet 0 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szüljük, mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 75,0 kg (0,383 kmól) L(-)-2-amino-3- (3’,4’-dihidroxi-fenil)-propionsavat kapunk, op. 281-283 °C. Termelés piperonálra számolva 33,9%. Hatóanyag-tartalom 99,0% [a]í0 ' -11,0° (c=2; 4%-os sósav-oldat). 2. példa 80,0 kg vanillin (0,525 kmól), 48,0 kg aminoecetsav és 300,0 kg ecetsavanhidrid keverékéhez hozzácsurgatunk 76,0 kg trietilamint. A reakdóelegyet 95 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
