173178. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás L (-)- 2-amino-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására
°C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd lehűtve, 0 °C-on szüljük. A kivált kristályos terméket metanollal, majd vízzel mossuk, majd 400,0 liter vízzel lassan 90 °C-ig fütjük. (Az oldat pH-értéke 4,0.) Ezután 90—95 °C-on addig keverjük, — kb. 2—3 órán át — míg egy mintából kiszűrhető kristályos termék olvadáspontját 202 °C felettinek találjuk, és olvadáspontja tovább már nem emelkedik. A nyert szuszpenzióba ezután 20-25 °C-on addig adagolunk nátriumkarbonátot, amíg a keletkező oldat pH-ja 7 lesz, és az oldatot szobahőmérsékleten, 12,0 kg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 30-50 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezett oldatot nikkelmentesre szűrjük, hozzáadunk 30,0 kg racemizált 2-acetamino-3-(3’-metoxi - 4’-ace toxi-fenil)-propionsavat, 88.0 kg L(+)-treo-l-(4-nitrofenil)-2-amino-l,3-propándiolt, 250,0 liter vizet és (kb. 40,0 kg) tömény sósavval 6 pH-ra állítjuk be az oldatot. 20-30 °C-on 12 órán át keverjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk. A vizes anyalúg pH-ját tömény sósavval 1,2-re állítjuk 0 °C hőmérsékleten, a leszűrt kimosott kristályos anyagot 25,0 kg nátriumacetát 120,0 liter vízzel készített 7 pH alatti oldatában oldjuk, majd 40—50 °C közötti hőmérsékleten a forgatóképesség megszűnéséig, kb. 80,0 kg ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A keletkezett vizes ecetsavat 500 Hgmm-es vákuumban ledesztilláljuk, és a 80 °C-os hőmérsékletű maradékot 30,0 kg vízzel hígítjuk majd sósavval 0—5 °C-on, 1,3 pH-ra savanyítjuk. A leváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 30,0 kg racemizált 2-acetamino-3-(metoxí-acetoxí-fenii)-propionsavat nyerünk, melyet ismét rezolválhatunk. A rezolválás során a vizes oldatból kiszűrt sót 150.0 liter vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját sósavval 0—5 °C-on 1,3-ra állítjuk, majd leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk- A kapott terméket 110.0 kg azeotrop töménységű hidrogénbromid-oldattal és 72,0 kg fenollal 8 órán át forraljuk. Ezután a fenolt szobahőmérsékleten benzollal extraháljuk, majd a brómhidrogén-felesleget 500 Hgmm-es vákuumban 110 °C anyaghőmérséklet eléréséig desztilláljuk. A desztillációs maradékot 40,0 liter vízben oldjuk, 2,0 g derítőszénnel derítjük. Szűrés után 13,0 kg foszforsavat, 0,25 kg nátriumbiszulfitot és 0,5 kg citromsavat tartalmazó, összesen 60,0 kg vizes oldatot adva hozzá, pH-értékét 3,5-re állítjuk be ammónia-oldattal. A kristálypépet 0 °C-on 3 órán át keverjük, majd szűrjük, mossuk, végül szárítjuk. 20,9 kg (9,106 kmól) L(—)-2-amino-3-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-propionsavat kapunk, op. 281—282 °C. Termelés vanillinre számolva 20,1%. Hatóanyag-tartalom 98,5% [a]P0= 10,50. (c = 2; 4%-os sósav-oldat). 7 Szabadalmi igénypont Eljárás (I) képletű L(-)-2-amino-3-(3’,4’-dihidroxifenil)-propionsav előállítására (II) általános képletű 5 aromás aldehid — ahol Rj metilcsoportot, R2 pedig hidrogénatomot jelent, vagy R! és R2 jelentése együttesen metilén-csoport és aminoecetsav, ecetsavanhidrid és bázikus katalizátor jelenlétében végrehajtott reakciójával (III) általános képletű oxazolon 10 vegyidet — ahol a képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott — képzése majd hidrolízise, a kapott (IV) általános képletű akrilsav-származéknak vagy alkáliférmójának — ahol a képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott — a hidrolízis reakcióelegyében végre- 15 hajtott katalitikus hidrogénezése, a képződő (V) általános képletű racém fenil—alanin-származékból - ahol Rj és R2 jelentése a fent megadott - L(+)-treol-(4-nitrofenil)-2-amino-l ,3-propándiol alkalmazásával történő sóképzés, az (V) általános képletű L-feniI 20 —alanin-származék L(+)-treo-l-(4-nitrofenil)-2-amino- 1,3-propándiolos sójának szűréssel történő elkülönítése, a sóból a sav felszabadítása, az (V) általános képletű L-fenil—alanin-származék fenol jelenlétében végrehajtott ásványi savas hidrolízise, a kapott (I) képle- 25 tű termék kristályosítása és szűrése, végül, kívánt esetben a biológiailag inaktív D(+)-2-amino-3-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-propionsav alkálifémionnal végzett sóképzése, ecetsavanhidriddel történő racemizálása és a rezolválási folyamatba visszavezetése útján, miközben 30 az egyes reakciók során kívánt esetben önmagában ismert tisztító műveleteket is alkalmazunk, azzal jellemezve, hogy bázikus katalizátorként trietilamint használunk, a (III) általános képletű oxazolon-vegyület hidrolízisét 4—11 közötti pH-értéken vizes közeg- 35 ben végezzük, a (IV) általános képletű akrilsavszármazék katalitikus hidrogénezését 7—11 közötti pH-értéken hajtjuk végre, a sóképzést a) 0,5—0,85 mólekvivalens L(+)-treo-l-(4-nitro-fenol)-2-amino-l ,3-propándiollal végezzük, vagy 40 b) a hidrogénezés reakcióelegyében hajtjuk végre és a sóképzéshez L(+)-treo-l-(4-nitro-fenil)-2-amino-l,3- propándiolnak a sóképzés reakcióelegyében sósavval előállított savaddíciós sóját alkalmazzuk 0,5—1,05 mólekvivalens, előnyösen 0,8 mólekvivalens mennyi- 45 ségben, és az (I) képletű termék kristályosítását pufferanyagok jelenlétében 3—4 közötti pH-értéken végezzük, végül az (V) általános képletű D-izomer racemizálását nála gyengébb sav, célszerűen ecetsav jelenlété- 50 ben, 4—10, előnyösen 6—8 pH-értéken alkálifémionnal végrehajtott sóképzést, s kívánt és lehetséges esetben desztillációval végzett szerves oldószermentesítést követően végezzük. 8 173178 1 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.7927.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 4
