173178. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás L (-)- 2-amino-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására
3 173178 4 szintézisét, csupán annak egy vagy néhány lépését tatalmazza. Az ismert eljárások nagyszámú, eszköz- és időigényes műveletet alkalmaznak, amelyek az egyes közbenső termékek kémiai, eljárástechnikai és tisztasági okokból szükséges elkülönítéséből következnek. Az L(+)-treo-l-(4-nitro-fenil)-2-amino-l ,3-propándiollal végzett rezolválás során kielégítő termelés csak úgy biztosítható, ha a racém vegyülettel legalább mólekvivalens mennyiségű, célszerűen azonban ennél több rezolválószert használunk, ami nagy mennyiségű bázist igényel. A rezolválási anyalúgból az optikailag aktív komponensek nehezen különíthetők el, és csak tisztítás után használhatók fel. A közbenső termékek alapos tisztítást igényelnek, mivel a végtermék gyógyászati minősége (különösen az optikai aktivitás) csak így biztosítható. A D-antipód alkálifémhidroxidos kezelésénél az aminoacetil-csoport károsodása következtében jelentős mértékű anyagveszteség lép fel. Egészében azt mondhatjuk, hogy az ismert eljárások üzemi méretben, a kiindulási 3,4-diszubsztituált-benzaldehidre számolva, a közbenső termékek érzékenységétől és tisztítási igényétől függően gyógyászati minőségben 10—15% közötti összhozammal realizálhatók. Azt találtuk, hogy nagy kémiai és optikai tisztasági fokú (I) képletű terméket tudunk előállítani, gyakorlatilag a közbenső termékek elkülönítése nélkül, ha a (II) általános képletű aromás aldehidet — ahol Rj metil-csoportot, R2 pedig hidrogénatomot jelent, vagy Rí és R; jelentése együttesen metilén-csoport — aminoecetsawal reagáltatjuk ecetsavanhidrid jelenlétében, és bázikus katalizátorként trietilamint használunk, a képződött (III) általános képletű oxazolon-vegyületet - ahol R! és R2 jelentése a fent megadott - 4—11 közötti pH-értéken vizes közegben hidrolizáljuk, a kapott (IV) általános képletű akrilsav-származékot — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — vagy kívánt esetben alkálifémsóját 7—11 közötti pH-értéken közvetlenül a hidrolízis reakcióelegyében katalitikusán hidrogénezzük, majd a képződő (V) általános képletű racém fenil-alanin-származékot — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — rezolváljuk, azaz rezolválószerrel sóvá alakítjuk, a képződő sót elkülönítjük és belőle az (V) általános képletű savat felszabadítjuk, s a rezolválást olyan módon hajtjuk végre, hogy rezolváiószerként a) 0,5-0,85 mclekvivalens mennyiségű L(+)-treol-(4-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiolt használunk, vagy b) az L(+)-treo-1 -(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propán - dióinak a rezolválási reakcióelegyben in situ előállított sósavas sóját alkalmazzuk 0,5-1,05, előnyösen 0,80 mólekvivalens mennyiségben, és a rezolválást közvetlenül a hidrogénezési reakcióelegyben a katalizátor eltávolítása után végezzük el, majd az (V) általános képletű L-fenil-alanin-származék képződött L(+)treo-1 -(4-nitrofenil)-2-amino-l ,3-propándiolos sójából önmagában ismert módon ásványi savas kezeléssel az (V) általános képletű L-izomert felszabadítjuk és ugyancsak önmagában ismert módon, ásványi savval fenol jelenlétében hidrolizáljuk, s a kapott (I) képletű L-izomert pufferanyagok jelenlétében 3-4 közötti pH-értéken kristályosítjuk, végül az (V) általános képletű D-izomert nála gyengébb sav, célszerűen ecetsav jelenlétében 4-10, előnyösen 6—8 Ph-értéken alkálifémionnal végrehajtott sóképzést, s kívánt és lehetséges esetben desztillációval végzett oldószermentesítést követően ecetsavanhidriddel racemizáljuk és a rezolválási folyamatba visszavezetjük. A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy erősen lúgos közegben, 11 feletti pH-értéken a (HI), (IV), illetve (V) általános képletű vegyületek acilamino-csoportja irreverzíbilis módon károsodik, és ilyen módon az eljárás szempontjából káros, jelentős termeléscsökkentést eredményező és a terméket szennyező mellékreakciók mennek végbe. E mellékreakciók kiküszöbölésére a találmány szerint az (I) képletű vegyület előállítását célzó szintézis során minden esetben 4—11 közötti pH-értéket tartunk fenn. A találmány szerinti eljárás azon a további felismerésen alapul, hogy az (V) általános képletű fenil-alanin-származék a sztöchiometrikus mennyiségnél kevesebb L(+)-treo-l-(4-nitrofenil)-2-amino-l ,3-propándiol rezolválószerrel is rezolválható, anélkül, hogy kiegészítést igényelne a sztöchiometrikus mennyiségig optikailag inaktív bázissal. Ez az L(—)-2-amino-3-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására vonatkozó irodalom ismeretében meglepő, mivel a 158 017 sz. magyar szabadalmi leírás eljárása mólekvivalens mennyiségű, előnyösen azonban feleslegben vett rezolválószert alkalmaz, s a 153 519 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a racém N-acetil-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)- 2-metil-alanint a sztöchiometrikus mennyiségnél kevesebb optikailag aktív a-fenil-etil-aminnal és annyi optikailag inaktív bázissal rezolválják, hogy együttesen elérjék a sztöchiometrikus mennyiséget. A találmány szerint az (I) képletű terméket igen előnyös szintézissorral állítjuk elő. Az ismert eljárással [J. Am. Chem. Soc., 64 885 (1942)] ellentétben nincs szükség az acetilglicin külön lépésben történő előállítására, valamint a nagyobb mennyiségben nehezen kezelhető, vízmentes, ömlesztett nátriumacetát alkalmazására. A (III) általános képletű oxazolon-vegyületet szűrés után átkristályosítás nélkül közvetlenül hidrolizáljuk. A 4—11 közötti PH-értéken végzett hidrolízisnél, az ismert eljárástól eltérően, azt tapasztaltuk, hogy az olyan tisztaságú (IV) általános képletű vegyületet szolgáltat, amely jó termeléssel alakítható tovább a végtermékké. A találmány szerinti eljárásnál tehát a (IH)általános képletű oxazolon-vegyület hidrolízist vizes nátriumkarbonát-oldattal végezzük, könnyebben hidrolizálható (III) általános képletű oxazolon-vegyületnél azonban, pl. ha a képletben Rj metilcsoportot, R2 pedig hidrogénatomot jelent, elegendő a vizes közeg lúgos kémhatású reagens alkalmazása nélkül. A hidrolízishez szerves oldószer jelenléte nem szükséges, és így a regeneráló műveletek, amelyek az eljárás gazdaságosságát csökkentenék, kiküszöbölhetők. A képződő (IV) általános képletű akrilsav-származékot, illetve alkálifémsóját elkülönítés nélkül, a hidrolízis reakcióelegyében alakítjuk katalitikus hidrogénezéssel, egyébként önmagában ismert hidrogénező katalizátor jelenlétében az (V) általános képletű racém fenil-alanin-származékká. A katalitikus hidrogénezéshez sem szükséges szerves oldószer jelenléte, amelynek eltávolítása egyébként a racém közbenső termék egy részének bomlásával járna. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
