173178. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás L (-)- 2-amino-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására
magyar SZABADALMI 173178 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1971. V. 18. (EE-1918) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. C 07 C 101/30 /0:ú T ORSZÁGOS f ' V TALÁLMÁNYI \ * * *■ s HIVATAL Megjelent: 1980. V. 31. Feltalálók: Halmos József vegyésztechnikus, 30%, Mészáros Róbert vegyészmérnök, 20%, Jeszenszky Andor vegyészmérnök, 50%, Budapest Szabadalmas: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Új eljárás L(—)-2-amino-3^3\4’-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás (I) képletű L(-)-2-amino-3-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-propionsav előnyös és gazdaságos szintézisére. A vegyület a parkinzonizmus néven ismert betegség jelentős gyógyszere. Az (I) képletű vegyület előállítására több módszer 1 * * * 5 * * * * ismeretes. Az egyik eljárásnál veratrolból indulnak ki, és meglehetősen bonyolult módon, Friedel-Craftsszintézis segítségével alakítják ki a kívánt láncot [2 014 898 sz. NSZK szabadalmi leírás]. Egy másik szintézis tirozinból indul ki, és enzimati- 10 * * * * kus oxidációval jutnak el a kívánt vegyülethez [Biochem. Biophys. Res. Commun., 34 (3) 266—270 (1969)]. Mindkét ismert eljárás csak laboratóriumi módszerként használható, mivel rendkívül bonyolultak és a 15 hozamuk sem kielégítő. Ipari célra is számba jöhet az a szintézis út, amely 3,4-diszubsztituált-benzaldehidből előállított 2-szubs z t i t uált-4-(3,4-diszubsztituált-bezilidén)-oxazol- 5-on vegyületet alkalmazza kiindulási anyagként. 20 így a J. Am. Chem. Soc., 64 885 (1942) helyen ismertetett szakcikk szerint acetilglicin, 3,4-diszubsztituált-benzaldehid, ömlesztett vízmentes nátriumacetát és ecetsavanhidrid reagáltatásával állítják elő, 30-40%-os termeléssel a megfelelő oxazolon-vegyü- 25 letet, amelyet elkülönítés után 5%-os vizes lúgoldattal hidrolizálnak 1 -acilamino-2-(3,4-diszubsztituált-fenil)-akrilsawá. Ez a hidrolízis nagy veszteséggel jár, feltehetően azért, mivel az erősen lúgos közegben az acilamino-csoport kihasad a molekulából. 30 2 A 158 417 sz. magyar szabadalom eljárása szerint a fenti, ismert eljárással előállított és elkülönített oxazolon-vegyületet poláros szerves oldószer és víz elegyében hidrolizálják, s a képződő akrilsav-származékot ugyancsak poláros szerves oldószerben katalitikus hidrogénezéssel racém fenil-alanin-származékká alakítják. Ennél az eljárásnál a jelenlevő szerves oldószer zavarhat a későbbi reakciólépések során, eltávolítást és regenerálást igényel. Különösen nagy sarzsméret esetén a szerves oldószer eltávolítása a közbenső termék bomlásával jár. A racém vegyület rezolválása a 158 419 sz. magyar szabadalom eljárása szerint optikailag aktív a-feniletil-aminnal történhet. A 158 017 sz. magyar szabadalom eljárása szerint a rezolválást optikailag aktív l-(4-nitro-fen>!)-2-amino-l,3-propándiol izomerrel végzik, amelyet mólekvivalens mennyiségben vagy legfeljebb a racém vegyületre számított 15%-os feleslegben alkalmaznak. Ez utóbbi, ismert eljárásoknál a racém vegyületből az optikailag aktív rezolválószerrel sót képeznek, és a diasztercomer sópárt frakcionáltan kristályosítják. Az elválasztott sókból az egyes enantiomereket ásványi savas kezeléssel kapják. Az elkülönített L-antipódból vizes, savas hidrolízissel nyerik a biológiailag aktív L-aminosavat, niíg a D-antipód elkülönítés után alkálifémhidroxidos oldatban ecetsavanhidriddel racemizálható. Az ismert módszerek egyike sem biztosítja az L(-)- 2-amino-3-(3’,4’-dihidroxi-fenil)-propionsav teljes 173178
