173171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3aß,4,5,6aß-hexahidro-2- oxo-4ß-(3-oxo-alk-1-transzenil)-5 Ó-(aciloxi)-2H-ciklopentano(b) furán-származékok előállítására
3 173171 4 III általános képletű foszfonátoknak IV általános képletű foszforán-reagensekkel történő helyettesítésére. A foszforán-típusú reagensek kisebb reakciókészsége miatt velük a Wittig-reakció általában csak erélyesebb reakciókörülmények között megy végbe (50 ° C-nál magasabb hőmérséklet, 10—20 órás reakcióidő), és így a Corey-aldehid érzékenysége folytán a mellékreakciók várható erőteljes fellépte miatt nem látszott megoldhatónak az alsó oldallánc foszforántípusú reagensekkel történő felvitele. Az egy vagy két kettőskötést tartalmazó természetes prosztaglandinok (például a PGE!, a PGE2, a PGFla, a PGF2a, a PGA! és a PGA2 (előállításához alkalmazandó 2- -hexanoil-metilén-trifenil-foszforán (R2 helyén n-pentil-csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyület) készítését P. F. Beái és munkatársai valósították meg először [J. Am. Chem. Soc., 88, 3131. (1966)] metilén-trifeníl-foszforán kapronsav-etilészterrel történő acilezésével. A kapott reagenssel olyan, a felső oldalláncot már tartalmazó PG-intermedierre vitték fel az alsó oldalláncot, amely a 9-helyzetben oxo-csoportot, a 11-helyzetben etoxi-csoportot és a 10-helyzetben kettőskötést tartalmazott. A J. Org. Chem., 37, 1818. (1972) helyén olyan Wittig-reakciót ismertetnek, amelyben a felső oldalláncot már szintén tartalmazó 9-oxo-l 1-hidroxi-ciklopentán-származékokra viszik fel az alsó oldalláncot. A Tetrahedron Letters 773. (1972) helyén szintén olyan eljárást ismertetnek, ahol a már meglevő felső oldallánc mellett történik az alsó felvitele. Itt a felső oldallánc végén hidroxil-csoport van. Megállapítható, hogy a fenti ismert eljárások egyikében sem oldották meg a 11-helyzetben acilezett „Corey-aldehid” típusú intermedierekre az alsó oldallánc felvitelét. A találmány szerinti megoldáshoz legközelebb az az eljárás áll [J. Am. Chem. Soc., 93, 1490. (1971)], amelyben a 17-helyzetben kettőskötést tartalmazó PG-analógok előállítására Wittig-reagensként trifenil-2-hidroxi-hept-4-énilidén-foszforánt alkalmaznak. Ebben az esetben a reagensben levő hidroxil-csoport és kettőskötés fokozza a reagens reakcióképességét. Más eljárás szerint [Tetrahedron Letters 4639. (1969)] a trifenilfoszforánokat az aktívabb tributilfoszforánokkal helyettesítették. Az ilyen megoldás hátránya az, hogy a reagens előállításához felhasznált tributilfoszforán bomlékony, nehezen előállítható és drága anyag, így az eljárás ipari méretekben nem jöhet számításba. Meglepő módon azt találtuk, hogy a II általános képletű aldehidek és a IV általános képletű aldehidek és a IV általános képletű foszforánok ekvimoláris mennyiségének érintkezésbe-hozásakor a kívánt reakció a vártnál lényegesen kedvezőbb, enyhébb feltételek mellett, 50 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten lejátszódik. Így a kívánt végterméket a II általános képletű aldehidek bomlása nélkül, a nem kívánt mellékreakciók kiküszöbölésével állíthatjuk elő. A képződött trifenilfoszfm-oxid önmagában ismert módon történő eltávolítása után kiváló, 90%-os kitermeléssel kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületeket. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a II általános képletű aldehideket a megfelelő V általános képletű hidroximetil-származékból (ahol Rí jelentése a fenti) a reakcióelegyben oxidációval in situ képezzük, és izolálás nélkül reagáltatjuk a megfelelő IV általános képletű foszforánnal. Az oxidációhoz előnyösen krómtrioxidot, különösen krómtrioxidpiridin komplexet alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási vegyületekként alkalmazott II és V általános képletű vegyületekben az R, olyan védőcsoport, amely az oxidációval szemben megfelelően stabil, azonban gyengén bázisos közegben történő hidrolízissel eltávolítható. R, jelentése előnyösen p-fenil-benzoil-, vagy (4-fenÜF - fenil-karbamoil-csoport lehet. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint R, helyén p-fenil-benzoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazhatunk. A (IV) és (I) általános képletű vegyületekben levő R2 3—9 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportot jelent (pl. n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil-, n-hexil-, n-heptil-csoport, stb.). Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint R2 helyén n-pentil-csoportot, vagy n-heptil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót iners szerves oldószerben végezzük el. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket, alifás, vagy aliciklikus étereket, vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen tetrahidrofurános, dimetoxietános, vagy diklórmetános közegben hajthatjuk végre. A reakciót enyhe körülmények között 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el. Előnyösen 10—20 °C-on dolgozhatunk. A találmányunk szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint a következőképpen járhatunk el: A megfelelő (V) általános képletű hidroximetil-vegyületet diklórmetános vagy tetrahidrofurános közegben krómtrioxiddal, előnyösen krómtrioxid-piridin komplexszel oxidáljuk, hűtés közben, 0 °C körüli hőmérsékleten. A (IV) általános képletű foszforánt a megfelelő trifenil-2-oxo-alkil-foszfónium-jodidból diklórmetános vagy tetrahidrofurános közegben szervetlen bázissal (előnyösen nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal, nátriumhidrogénkarbonáttal, káliumhidrogénkarbonáttal) is képezhetjük. Az aldehid és foszforán szerves oldószeres oldatát 10—20 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozását, illetve a trifenil-foszfínoxid eltávolítását önmagában ismert módon végezhetjük el. Előnyösen olymódon járhatunk el, hogy a szerves oldószert ledesztilláljuk, a maradékot megfelelő szerves oldószerben (előnyösen etilacetát-petroléter elegyben) felvesszük, majd átszűrjük (pl. szilikagélen). A szűrlet bepárlása után kitűnő kitermeléssel nagy tisztaságú (I) általános képletű vegyületet kapunk. Minthogy a (IV) általános képletű foszforánok — a (III) általános képletű foszfon át okkal ellentétben — a (II) általános képletű aldehidekben előforduló szennyezésekre és oldószerekben levő víznyomokra kevéssé érzékenyek, a reakció nem csupán izolált és tisztított, hanem nyers (II) általános képletű aldehid felhasználásával is elvégezhető. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy nagyipari méretekben is könnyen beszerezhető, kevéssé érzékeny, könnyen kezelhető kiindulási anyagok fel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
