173169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-treo-1-fenil-2-trifluoracetamido-1,3-propándiol származékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173169 6 3. sz. táblázat Vegyidet Adagolás Kezelési idő (nap) PDso (mg/kg) Z 2100 per os 5 19 Z 2109 per os 5 16,6 Z 2112 per os 5 21 Z 2117 szubkután 5 14,3 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket megfelelő segédanyaggal, azaz hordozó-, ill. vivőanyaggal összekeverve kapjuk a gyógyászati készítményeket. A hordozó- vagy vivőanyagok lehetnek szervetlen vagy szerves anyagok és az adagolás orálisan, rektálisan vagy párénterálisan, így pl- vízzel, zselatinnal, gumi arabikummal, laktózzal, keményítővel, m&fpiézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajjal, polialkilénglikollal összekeverve történhet. A készítményt előállíthatjuk szilárd formában (pl. tabletta, kúp, kapszula) vagy folyékony formában (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió). A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. tartósítót, stabilizálót, nedvesítőszert, emulgeálószert, az ozmózis nyomást változtató sokat vagy puffereket. Néhány tipikus gyógyszerkészítményt a következőkben ismertetünk: A) készítmény: Orális adagolásra alkalmas zselatin kapszula D-(+)-treo-l -(p-metilszulfonilfenü)-2-trifluor-acetamido-l,3-propándiol 250 mg laktóz 50 mg talkum 5 mg magnézium-szearát 5 mg B) készítmény: Parenterális adagolásra alkalmas ampulla liofilizált D-(+)-treoí-{p-metilszulfonilfenil)-2-trifluoracetamido-1,3-propándíol 500 mg fiziológiás konyhasóoldat 45 mg injekciós alkalmazásra kész víz 5 ml A következő nem korlátozó jellegű példákkal a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetjük. 1. példa D-(+)-treo-1 -(p-metilszulfonilfenil)-2-trifluoracetamidoí ,3-propándiol 15 g (0,0612 mól) D-(—)-treo-l-(p-metilszulfonilfenil)-2-amino-l ,3-propándiolt, 45 ml metilalkoholt és 12,7 g (0,0992 mól) trifluorecet-' sav-metilésztert 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 50 V/V%-os vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. 13 g D(—X+j'treo'-1 -(p-metilszulfonilfenil)-2-trifluorecetsav-l ,3-propándiolt kapunk, olvadáspont: 180-181 °C. (a)o =7,7° (1% metanoH. .2. példa D-( - )-treo-1 -(p-metilmerkaptofenil)-2-trifluoracetamido-1,3-propándiol 50 g (0,234 mól) D-(-)-treo-l-(p-metilmerkaptofenil)-2-amino-l ,3-propándiol, 150 ml metilalkohol és 45 g (0351 mól) trifluor-ecetsav-metilészter elegyét 4 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 50 VfV%-os vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. 52,3 g D-[(—)-treo-l-metil merkaptofenil)]-2 -trifluoracetamido-1,3-propán - dióit kapunk, olvadáspont: 117-118 °C. (a)^0 = —7,15° (1%-os metanol) 3. példa D-(+)-treo-1 -(p-metilszulfonilfenil)-2-trifluoracetamido-1,3-propándiol. 21,1 g 130 vol. hidrogénperoxid oldathoz 40 °C-on lassan 20 g (0,647 mól) D-(- )-treo-l-(p-metilmerkaptofenil)-2-trifluoracetamido-1,3-propándiolt adunk. Még 30 percig ilyen körülmények között tartjuk az elegyet, majd lassan 40 °C-on 21,7 g (0,211 mól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. 3 óráig hagyjuk 40 °C-on, majd lehűtjük -10 C-ra és a képződött csapadékot leszűrjük és jeges vízzel mossuk és szárítjuk. 15,5 g D-(*)-treo-l-(p-met i 1 s z u 1 fonilfenil)-2-trifluorace tamido-1,3-propán dióit kapunk, olvadáspont: 179-180 °C. A terméket 50 V/V%- os vizes etilalkoholból kristályosítjuk és 180-181 °C-on olvadó terméket kapunk. (a)20=*lT (1% metanol). D 4. példa D-(+)-treo-l -(p-metilszulfonilfeniI)-2-trifluoracetamido-3-aminoacetoxi-1-propanol hidrokloridl 9,2 ,g (0,0569 mól) D-(t)-treo-l-(p-metilszulfonilfenil)-2-trifluoracetamido-1,3-propándiolt feloldunk 4,52 g (0,0569 mól) piridint tartalmazó 22,5 ml dimetilformamidban. A 0 °C-ra lehűtött oldathoz 6,42 g (0,0569 mól) monoklóracetilkloridot adunk lassan, keverés közben. Az adagolás befejezése után az oldatot még 1 óráig keverjük 0 °C-on, majd keverés közben jég és víz elegyébe öntjük. Ily módon kivált a nyers D-(+)-treo-1 -(p-metilszulfonilfenil)-2-trifluoracetamido-3-klóracetoxi-l-propanol, mely szűrés és szárítás után 19,8 g. A terméket etilalkoholból kristályosítással tisztítjuk, olvadáspont: 168—169 °C (a)D°=*10,4° (1 % metanol). 9 g (0,0215 mól) D-(+)-treo-l-(p-metilszulfofenil)-2-trifluoracetamido-3-klóracetoxi-l-propanolt, 36,5 ml acetonitrilt és 3,02 g (0,0215 mól) hexametiléntetramint 2 óra hosszat keverünk 40—45 °C-on, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk egész éjjel. Vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 20 °C-on keverés közben 27,5 ml koncentrált sósavat tartalmazó etilalkohollal kezeljük. Egész éjjel kevertetjük 30 °C-on, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml dimetilformamid oldattal kezeljük és a tiszta oldatot 150 ml diklórmetánba öntjük. 4,2 g D(-X+)-treo-l-(p-metilszulfonilfenil)-2-trifl u oracetamido-3 -amino-acetoxi-1 -propán ol-hidrokloridot kapunk csapadék formájában, majd etilalkoholból átkristályosítva 190-191 °C olvadó terméket kapunk (a)!? =+20,5° (1% metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
