173156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl 12-epi- digoxin-származékok előállítására
9 173156 10 oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 320 mg 22-izopropil-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 156—160 °C. 15. példa 22-Allil-12-epi-ß-metil-digoxin 16 ml dimetil-formamidban oldott 1,6 g 12-epi-ß-metil-digoxint 2,0 ml allil-bromiddal és 168 mg nátriumhidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) reagáltatunk a 8. példa eljárása szerint és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 360 mg 22-allil-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 146—151 °C. 16. példa . 12-Epi-ß-etiI-digoxin 5 g 12-dehidro-ß-etil-digoxint 350 ml vízmentes tetrahidrofuránban 11,5 g lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid hozzáadásával az 1. példa eljárása szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform és éter elegyéből átkristályosítva 2,2 g 12-epi-ß-etil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 156—160. °C. 17. példa 12-Epi-a, ß-dimetil-digoxin 2,5 g 12-dehidro-a,ß-dimetil-digoxint 175 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 6 g lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid hozzáadásával az 1. példa eljárása szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú eleggyel formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-éter-elegyből átkristályosítva 1,3 g 12-epi-a,ß-dimetil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 225— 228 °C. 18. példa 12-Acetil-12-epi-ß-metil-digoxin 3 g 12-epi-ß-metil-digoxint 15 ml piridinben oldunk, 1,4 g ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, vízzel mossuk, majd az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 450 mg 12- -acetil-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 224—226 C. 19. példa 22-Izopropil-12-epi-digoxin 16 ml dimetil-szulfoxidban oldott 1,6 g 12-epi-digoxint 1,2 ml izopropil-jodiddai és 192 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió) a 8. példa eljárása szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket xilol és metil-etil-keton 2 : 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatografiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 350 mg 22-izopropil-12- -epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 166—170 C. 20. példa 22-(n-Butil)-12-epi-ß-metil-digoxin 20 ml dimetil-formamidban oldott 2 g 12-epi-ß-metil-digoxint 1,7 ml n-butii-jodiddal és 240 mg nátrium-hidriddel (50% szuszpenzió olajban) a 8. példa eljárása szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 550 mg 22-(n -butil)-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 143—147 C. 21. példa 2- Allil-12-epi-digoxin 20 ml dimetil-formamidban oldott 2 g 12-epi-digoxint 3,5 ml allil-bromiddal és 140 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) a 8. példa eljárása szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket xilol és metil-etil-keton 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 450 mg 22-alIil-12-epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 158—163 °C. 22. példa a, ß-Diacetil-12-epi-digoxin 3 g 12-epi-digoxint 30 ml dimetil-formamidban oldunk, 600 mg trietilén-diamint és 420 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután további 0,4 ml ecetsavanhidridet adunk és ismét 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 60 ml vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük, szárítjuk, majd ciklohexán és etil-acetát 2: 1 elegyében oldva formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
