173156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl 12-epi- digoxin-származékok előállítására
11 173156 12 matográfiailag egységes frakciókat kloroform-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 590 mg a,ß-diacetil-12- -epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 206—210 °C. 23. példa 12-Propionil-12-epi-digoxin 3 g 12-epi-digoxint 15 ml piridinben oldunk, 1,75 g propionsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a 7. példában leírt eljárás szerint feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 390 mg 12- -propionil-12-epidigoxint kapunk. Olvadáspont: 136— 140 °C. 24. példa 12-Propionil-12-epi-ß-metil-digoxin 2,5 g 12-epi-ß-metil-digoxint 25 ml piridinben oldunk, 12,5 ml propionsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a 7. példa eljárása szerint feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 330 mg 12- -propionil-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 141—145 °C. 25. példa 22-Propargil-12-epi-digoxin 14 ml dimetil-formamidban oldott 1,4 g 12-epi-digoxint 620 mg 3-bróm-propinnal és 84 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) a 8. példa eljárása szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 3 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 350mg 22-propargil-12-epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 149—153 °C. 26. példa 22-Propargil-12-epi-ß-metil-digoxin 5 12 ml dimetil-formamidban oldott 1,5 g 12-epi-ß-metil-digoxint 1,07 g 3-bróm-propinnal és 144 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) a 8. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 10 2:1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 400 mg 22-propargil-12-epi-ß-metiI-digoxint kapunk. Olvadáspont: 185—187 °C. 15 Szabadalmi igénypontom 1. Eljárás az I általános képletű 12-epi-digoxin és 20 származékai — mely képletben Rj és R2 jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, 25 R3 jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy egy egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, 1—4 szénatomos alifás csoport — előállítására, 30 azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — mely képletben R], R2 és R4 jelentése a fenti — egy fémhidriddel, előnyösen lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidriddel 35 hidrogénezünk, majd kívánt esetben egy szabad hidroxi vegyületet önmagában ismert módon alkilezünk vagy acilezünk és/vagy egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe ismert módon beviszünk egy alifás csoportot. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése kardioaktív gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű 12-epi-digoxinból, vagy valamely származékából — mely képletben Ri, R2. R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meg- 45 adott — a gyógyszerek készítésénél szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal kombinálva, ismert módon, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszereket készítünk. Egy lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.7925.66*42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 6
