173156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl 12-epi- digoxin-származékok előállítására
3 173156 4 tüdő közötti különbséget egyenlőnek vettük 100%-os amplitúdócsökkenéssel. Minden egyes pitvarnál, növekvő koncentrációjú glükozidot alkalmazva, a következőket határoztuk meg: a maximális összehúzódási amplitúdót („maximális növekedés”); _ a normál és a csökkentett kalcium-tartalom közötti különbség 50%-ig terjedő amplitúdó növekedését („EC50 növekedés”); az összehúzódási amplitúdó csökkenését ugyanerre az értékre („EC50 csökkenés”); a terápiás spektrumot, vagyis az EC50 csökkenés/EC50 növekedés értékét. Ezenkívül mértük az összeg vizsgálatban a koncentráció maximális mértékét a glükozid hatása során és az amplitúdó százalékos csökkenését, amit a kalcium-tartalom csökkentése idézett elő. A kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti; az új vegyületek hatását az ismert 3-metil-digoxin hatásával hasonlítottuk össze. Az I általános képletű vegyületek előállításának találmány szerinti eljárását az jellemzi, hogy önmagában ismert módon valamely II általános képletű vegyületet — mely képletben R,, R2 és R4 jelentése a fenti — egy fémhidriddel, előnyösen lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidriddel hidrogénezünk, majd kívánt esetben az R,, R2, R3 és R4 szubsztituenst, önmagában ismert módon egymásba átalakítjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott 12-dehidro-digoxin-származékok részben ismert vegyületek, melyek előállítását A. V. Wartburg és munkatársai: Biochem. Pharmacol, 14,1883 (1965), valamint a 24 10 012 számú, német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat Írja le. Ezekben az irodalmakban nem közölt 12-dehidro-digoxin-származékok újak, azonban az ott leírt eljárás szerint előállíthatok, mellyel például a megfelelő digoxin-származékot 12-dehidro-digoxin-vegyületté oxi- 5 dáljuk. A 12-dehidro-digoxin-származékok hidfogénezését abszolút tetrahidrofuránban végezzük. A redukció után a szubsztituensek átalakítását ismert módszerekkel folytatjuk le. Így az Rj és R2 rövidszén- 10 láncú alkilszubsztituensek szelektív bevitelét az 1 961 034 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint végezzük. Az Rj, R2 Rj acetilszubsztituensek bevitelét az Arzneimittelforschung 15, 481 (1965), a 2 206 737 és a 2 126 305 15 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint végezzük, míg például az R4 C-22-aIkiI-szubsztituensek bevitelét a P 24 18 127.9, P 24 57 219.8 és a P 24 33 563.5 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentések szerint folytatjuk le. A ka- 20 pott I általános képletű új vegyületeket többszöri megosztással különítjük el, majd átkristályosítjuk. A találmány szerinti 1 általános képletű új anyagok folyékony vagy szilárd formában, enterálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen 25 a víz kerül felhasználásra, mely az injekciós oldatok esetén, szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószert, oldást elősegítő anyagot és puffért tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (mint az etilémdiamin-tetraecetsav és 30 ezek nem toxikus sói), nagymolékulájú polimerek (így a folyékony polietilénoxid) a viszkozitás stabilizálására. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (mint a sztearinsav), 35 zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (mint a polietilénglikol) ; orális felhasználásra Táblázat Terápiás hatás és terápiás spektrum tengerimalac elkülönített, elektromosan ingerelt bal szivpitvarán vizsgálva Számtani középarányos értékei és ezek átlagos eltérése összehúzódás—amplitúdó N Maximális növekedés EC** mikromólban Terápiás Az alábbi példa s A mg % mikromól növekedés csökkenés spektrum szerinti aktív anyag 3,2 0,125 5 292± 56 75±5 0,37 ±0,03 0,23 ±0,03 0,66± 0,04 3,06± 0,36 összehasonlító anyag: (3-metil-1,92 0,25 5 746±56 92± 6,5 1,22 ±0,20 0,557±0,07 2,48± 0,30 4,49± 0,35-digoxin 1. 1,92 0,125 5 666± 78 96± 6,3 1,057±0,17 0,315± 0,02 2,78±0,40 8,86± 1,17 2. és 3. 3,84 0,5 6 — — — 0,848± 0,09 2,78±0,28 3,40±0,40 5. 1,92 0,5 6 — — — 0,921 ±0,07 3,76±0,25 4,25±0,51 6. 3.84 1,0 6 — — — 2,86 ±0,31 13,8 ±0,81 5,15±0,71 7. 3,84 1,0 6 —— 6,63 ±0,75 39,3 ±3,00 6,39±0,96 9, 3,84 1,0 8 — — — ±55 ±0,41 17,0 ± 1,70 5,15±0,59 12. 3,84 1,4 6 — — — 5,90 ±0,48 40,5 ±2,60 7,10±0,74 13. 3,84 2,0 7 — — . ----21,6 ±1,90 >61.9±5,20 >3,08±0,45 14. 3,84 1.0 6 — —----; .. 4,71 ±0,81 25,6 ±2,90 6,50± 1,50 18. 3.84 1,0 6 ■ — — 4,46 ±0,75 14,6 ± 1,40 3,94± 1,00 26. S=a szokványos oldat koncentrációja millimólban A=a kezdeti koncentráció az első injekció után mikromólban N=a vizsgált tengerimalacok száma 2
