173156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl 12-epi- digoxin-származékok előállítására
5 173156 6 alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket tartalmazhatnak. A következő példák ezen új vegyületek előállítását szemléltetik. 1. példa 12-Epidigoxin 10 g 12-dehidro-digoxint 700 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és a reakcióelegyet 23 g lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid hozzáadása után 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 180 ml 20%-os vizes ecetsavat és 550 ml vizet adunk, az elegyet kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist kétszer 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers termék 12-epidigoxinból és digoxinból álló keverék, melyet többszöri megoszlásos extrakcióval, szén-tetraklorid : etil-acetát : metanol : víz 3 : 3 : 2: 4 arányú fáziseleggyel szétválasztunk. A bepárolt szerves fázisból kloroform-metanol-éter-elegyből való átkristályosítások után 5,6 g 12-epidigoxint kapunk. Olvadáspont: 211— 215 °C. 2. példa 12-Epi-ß-metil-digoxin 10 g 12-dehidro-ß-metil-digoxint 700 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, melyhez 23 g lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidridet adunk, majd a reakciót és a reakcióelegy feldolgozását az 1. példa eljárás szerint lefolytatjuk. A nyers terméket többszöri megoszlásos extrakcióval, szén-tetraklorid : etil-acetát : metanol : víz 4: 2: 3: 3 arányú fáziseleggyel szétválasztjuk. A bepárolt szerves fázis maradékát kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 5,4 g 12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 221—225 °C. 3. példa 12-Epi- ß-metil-digoxin 2 g 12-epidigoxint 15 ml dimetil-formamidban oldunk, melyhez 15 ml toluolt, 2,46 g stroncium-hidroxidot és 1,54 g alumínium-oxidot (Merck: Brockmann szerint) adunk. A reakcióelegyhez ezután 25 ml toluolban oldott 4,62 ml dimetil-szulfátot csepegtetünk keverés közben és szobahőmérsékleten és végül 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal hígítjuk, szilikagélen szűrjük, kloroformmal mossuk, 24 ml piridint adunk hozzá és vákuumban sűrűnfolyós maradékig bepároljuk. A maradékot 60 ml kloroformban felvesszük és háromszor 10 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített mosóvizeket még egyszer 10 ml kloroformmal kirázzuk és az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot többszöri megoszlásos extrakcióval, szén-tetraklorid : etil-acetát : metanol : víz 4 : 2 : 3 : 3 arányú fáziseleggyel szétválasztjuk. A szerves fázisból vákuumban történő bepárlás és kloroform-metanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 1,1 g 12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 220— 224 °C. 4. példa 12-Epi-a-metil-digoxin 5 g 12-dehidro-a-metil-digoxint 350 ml vízmentes tetrahidrof uránban oldunk, 11,5 g lítium-tri-tercbutoxi-alumíniumhidridet adunk hozzá és a reakciót és a feldolgozást az 1. példa eljárása szerint lefolytatjuk. A nyers terméket többszöri megoszlásos extrakcióval, szén-tetraklorid : etil-acetát : metanol-víz 4 : 2 : 3 : 3 arányú fáziseleggyel szétválasztjuk. A szerves fázis bepárlása után a maradékot kloroform-metanolos-éterelegyből átkristályosítva 2,1 g 12-epi-oc-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont : 163—167 °C. 5. példa a-Acetil-12-epi-digoxin 8,9 g dimetil-acetamidot és 12,6 g dimetil-szulfátot 2 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverünk, majd lehűtés után 100 ml kloroformot és 8,2 g vízmentes nátrium-acetátot adunk az elegyhez, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez végül 2 g 12-epi-digoxint adunk, az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután a reakcióelegyet 40 ml 50%-os hangyasavval hígítjuk és további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázishoz 100 ml kloroformot adunk, 5%-os nátrium-hidrögén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acétát 1 : 1 arányú eleggyel formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 580 mg a-acetil- 12-epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 206—211 °C. 6. példa ß-Acetil-12-epi-digoxin 1,2 g 12-epi-digoxint 12 ml dimetil-formamidban oldunk, melyhez 240 mg trietilén-dlamint és 240 mg ecetsavanhídridet adunk, és a reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 180 ml vízzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük, szárítjuk, majd ciklohexán és etil-acetát 1: 1 arányú eleggyel formamiddal impregnált oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciók metanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 520 mg ß-acetil-12-epi-digoxiht adnak. Olvadáspont: 278—281 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
