173156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl 12-epi- digoxin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173156 Bejelentés napja: 1976. XI. 4. (BO—1641) Nemzetközi osztályozás : C 07 f 19/00 Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1975. XI. 10. (P 25 50 354.2) Közzététel napja: 1978. IX. 28. ORSZÁGOS , ' 1 *y '/ • TALÁLMÁNYI * ** ■< HIVATAL Megjelent: 1980. V. 31. y- , \ : * • - ' ' Feltalálók : dr. Kaiser Fritz vegyész, Lampertheim, dr. Schaumann Wolfgang gyógyszerész, Heidelberg, dr. Stach Kurt vegyészmérnök, Mannheim-Waldhof, dr. Voigtländer Wolfgang vegyész, Vierheim, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új 12-epi-digoxin-származékok előállítására 1 2 A találmány az I általános képletű 12-epi-digoxin és származékai — mely képletben R] és R2 jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcso' port, R3 jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy telített vagy téíítetlert, egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos alifás csoport, előállítási eljárására, és ezekből készített, szívgyengeség elleni gyógyszerek előállítására vonatkozik. Az R,, R2 és R3 alkanoilcsoportok előnyösen az acetilcsoportot jelentik. Az Rf és R2 rövidszénláncú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak; előnyösen a metil- és etilcsoport jön tekintetbe. /S-Metil-digoxint ismertet a 3 538 078 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Azf találtuk, hogy az új digoxin-származékok lényegesen jobb gyógyászati hatásspektrummal rendelkeznek, mint a megfelelő, ismert digoxin-származékok. Ezért ezek a vegyületek különösen a szívgyengeség gyógyítására igen alkalmasak. A farmakológia! hatás vizsgálatára különböző kardioaktív glükóÉidok -terápiás spekthnnát hasonlítottuk össze, tengerimalacok elkülönített bal pitvarának elektromos ingerlésével vizsgálva. Pontosabban meghatározva, a bal pitvart Tyrode-oldatba helyeztük 31 °C-on és elektromosan ingereltük 3 Hz-es frekvenciájú és 2 msec időtartamú négyszögimpulzussal, optimális feszítést alkalmazva. A maximális összehúzó erőt szemiizometriásan regisztráltuk. Amikor a konstans összehúzó amplitúdó beállt, a 5 kalcium koncentrációját 1,8-ról 0,45 mVal értékre csökkentettük. A kísérlet elején a kezdeti feszítést 1 g-ra állítottuk be és ha szükségesnek mutatkozott, a kalciumban szegény oldatra való beállítás után beszabályoztuk, azonban a kísérlet során tovább már nem változtattuk. 10 A megvizsgálandó glükozidokból szokványos oldatokat készítettünk dimetil-acetamidban és a nátriumklorid-oldattal való vizsgálathoz annyira hígítottuk, hogy a meghatározott végkoncentrációt 0,1 ml-nek 80 ml-es térfogatú fürdőhöz való adagolásával kaptuk. Az előze- 15 tes vizsgálatok során meghatároztuk, hogy legfeljebb 0,4 ml hígítatlan dimetil-acetamid nem befolyásolja az összehúzódást. Amennyiben a kalcium koncentrációjának csökkentése után ismét állandó értékű összehúzódást értünk el, 20 kb. 10 perc után, a meghatározandó glükozid koncentrációját 1 + 14-2+4 stb. arányban adagoltuk. Az egyes adagolások között 15 perc szünetet tartottunk. Mielőtt áttértünk volna a kalcium-szegény Tyrode-oldatra, és a glükozid egyes részleteinek hozzáadása előtt, 25 valamint 15 perccel az utolsó adag után, mértük azelőfeszítést grammokban és az összehúzódási amplitúdót mg-ban. Az amplitúdó különbségét az összehúzódási amplitúdó vizsgálati értékeiből számítottuk ki, a kalcium-tartalom csökkentése után. A kalciumban szegény 30 oldatra való áttérés előtti és utáni összehúzódási ampli-173156 1
