173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására
11 173129 12 D(-)-N-CONHCHCONH COOH o• P■ (bomlik ) 162 - 164 C D(-)HN N-CONHCHCONH I CHCOOH o.p. (bomlik ) 176' 181 C D(-)Cl,CCH,OCO-r K-CONHCHCOHH COOH o.p. (bomlik ) 120° - 125°C D(-)CH3-N N-COHHCHCONH COOH o.p. (bomlik ) 156° - 157 C D(-)-(CH3 ) 2C=CHCH2CH2C=CHCH2-N n-conhchconh COOH o.p. (bomlik ) 93° _ 94°c COOH o.p. COOH o.p. (bomlik ) 185°C 2. példa (1) 2,26 g 6-(fenil-acetamido)-penicillànsav-fenacilésztert és 2,06 ml N,N-dimetil-anílint feloldunk 30 ml dfldór-metánban, és 1^15 g foszfor-pentakloridot adunk az oldathoz —25 °C-on. Az elegyet -30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 1,5 órát hagyjuk reagálni, majd cseppenként 20 ml metanolt adunk hozzá, mialatt a hőmérsékletet -30 °C és —20 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ugyanilyen hőmérsékleten további 3 órát reagáltatjuk, majd 3,43 ml N,N-dimetil-anilint adunk hozzá. Másrészről 1,76 g D (-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-fenilecetsavat és 0,76 mlN,N- dimetil-anüint oldunk 8 ml diklór-metán és 4 ml dimetil-formamid elegyében. Az oldatot —15 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként 0,65 g klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá, és ugyanezen a hőmérsékleten 40 perci| kevertetjük. Miután a reakcióelegyet lehűtjük -25 "C-ra, hozzáadjuk az előbbi reakcióelegyhez. A kapott elegyet —25 °C-on 3 órán át reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot 20 ml víz és 40 ml etilacetát keverékében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes rétegtől, telített vizes nátrium-klorid oldattal, híg sósavoldattal és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot 50 ml dietil-éter hozzáadásával megszilárdítjuk. Az így kapott fehér port kiszűijük, és dietil-éterrel mossui, így 2,29 g 6-[D(-)a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-fenilacetamido]-penicillánsav-fenacü észtert kapunk. Kihozatal: 72%. Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm-"1 : v c = 0 1775 (laktám), 1790 (észter), 1710-1665 (_CON^, ^0-<Q> ). (2) Az előbb kapott 6-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazino-karbonil-amino)-fenil-acetamido]-penicillánsav-fenacilészterből 2 g-ot feloldunk 30 ml tetrahidro-furánban, és 0,42 g nátrium-tio-fenolátot adunk az oldathoz 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 1 órát kevertetjük. Kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk, és a szürletet vákuumban csökkentett nyomáson bepároljuk, így újabb kristályok válnak ki. Az elsőként és a másodszorra kiszűrt kristályokat egyesítjük, és 10 ml vízben feloldjuk. Az oldathoz 15 ml etilacetátot adunk, és az elegy pH-j át keverés közben híg sósavoldattal 18 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 2,0-re állítjuk. Az oldatot 18 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten további 5 órát kevertetjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, így 1,47 g 6-[D(—)-o-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-fenfl-acetamido]-peniciUánsav-monohidrátot kapunk. Kihozatal: 87%. Az anyag infravörös és MMR spektroszkópiai adatai és olvadáspontja egyeztek az 1. példában kapott vegyületével. Az előbb az (1) és (2) pontokban leírt műveleti lépéseket megismételtük, azzal az eltéréssel, hogy az (1) pontban használt 6-(fenil-acetamido)-penicülánsavfenacilészter helyett 6-(butiramido)-penicillánsavfenadlésztert alkalmaztunk, így 6-[D(—)-a-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazino-karbonilamino)-fenil -acetamido ]penicülánsav-monohidrátot kaptunk. Kihozatal: 65%. (3) Az előbb kapott 6-[D(-)-o-(4-etil-2,3-dioxo-l - piperazino-karbonil-amino)-fenil-acetamido J-penicillánsav-monohidrát 1,0 g-ját feloldjuk 20 ml acetonban. Az oldathoz 5 ml olyan acetonos oldatot adunk, amely 0,33 g nátrium-2-etü-hexanoátot tartalmaz, mire fehér kristályok válnak ki. A kivált kristályokat ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
