173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására
7 173129 8 aktív savamid vagy valamilyen aktív észter. Konkrétan a reakcióképes származék például a savklorid; savazid; savnitril; valamilyen alifás karbonsavval, aromás karbonsavval, araik il karbonsavval, dialkil-foszforsavval, difenil-foszforsawal, metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal alkotott vegyes savahidrid; imidazollal, 4-helyzetben szubsztituált imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal vagy szacharinnal képzett savamid; ciano-metil-észter; valamilyen szubsztituált fenil-észter; és valamilyen szubsztituált feniltio-észter. Továbbá a III általános képletű vegyület karboxilcsoportján reakcióképes származékaként használható a III általános képletű vegyület valamilyen aktiválószerrel, például N ,N ’-diciklohexil-karbo-diimiddel, N- dklohexil-N’-morfolino-etil-karbo-diimiddel, N,N’-dietil-karbo-diimiddel, N,N’4carboníl-di (2-metil-imidazol)4al, dimetil4dór-formiminium-kloriddal, dimetil-e toxi-formiminium-kloriddal, foszforossav-trialkil-észterrel, foszfor-oxi-kloriddal, foszfor-trikloriddal, tionfl-kloriddal, oxalil- ldoriddal vagy hasonlókkal végzett reakciójával előállított reakcióképes származék. Az eljárás gyakorlati módozatait az alábbiakban magyarázzuk el. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az [A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az (D iminohalogénezési reakciót, amely egy IV átalános képletű vegyületnek valamilyen iminohalogénező szerrel végbemenő reakciója, a megfelelő imino-halogenid- vegyület előállítása céljából végezzük. Iminohalogénező szerekként a gyakrabban hasznát iminohalogénező szereket használjuk, például foszfor-trikloridot, foszfor- pentakloridot, foszfortribromidot, foszfor-pentabromidot, foszfor-oxi-kloridot, tionfl-kloridot és foszgént. A reakciót valamilyen oldószerben vagy oldószerekben végezzük. Oldószerekként a gyakrabban használt oldószereket alkalmazzuk, például diklór-metánt, kloroformot, benzolt, diklór-etánt, triklór-etánt és tetraklór-etánt. Egyéb iners oldószerek is használhatók, például tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, stb. Az iminohalogénezési reakció körülményei nincsenek különösebben megszabva, a rekciót azonban rendszerint úgy végezzük, hogy a reakcióközeget hütjük. Az így kapott imino-halogenid vegyületet a(2) imino-éterezési reakcióban valamilyen imino-éterezo szerre] reagáltatjuka megfelelő imino-éter előállítása céljából. Az imino-éterező szer egy R6 -OM képlettel ábrázolható vegyület, ahol R6 alkil-, aralkil- vagy alkoxi-alkil-csoportot jelent, M pedig hidrogénatomot vagy valamilyen alkálifém atomot. Pontosabban az imino-éterező szer valamilyen alkohol, például metanol, etanol, propanol, izo-propanol, butanol, izo-butand-, terc-butanol, benzil-alkohol, metoxi-metanol, stb., vagy ezeknek az alkoholoknak alkálifémekkel alkotott alkoholátja. A 0 imino-éterezési reakció körülményei nincsenek különösebben megszabva, de a reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a reakcióközeget hütjük vagy melegítjük. Az imino-éterezési reakcióelegy betöményíthető csökkentett nyomáson végzett bepárlással az imino-halogénező szer és az imino- éterező szer eltávolítása céljából, vagy a reakdóelegyet minden további nélkül felhasználhatjuk a következő reakcióhoz. A (|) acilezési reakciót, amely egy II általános képletű vegyületnek egy ÓI általános képletű vegyü-4 let karboxil-csoportján reakcióképes származékával végbemenő reakciója, rendszerint úgy végezzük, hogy a reakcióközeget hűtjük vagy melegítjük. Ha az acilezési reakciót valamilyen további oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében végezzük, akkor megfelelőbb eredményeket kaphatunk. Az acilezési rekció körülményei azonban nincsenek részletesen megszabva. Mind az iminohalogénezési reakciót, mind az iminoéterezési reakciót, mind az acilezési reakciót — amint ismeretes - valamilyen szerves bázis vagy bázisok, például N,N-dimetil-anilin, piridin, kinolin, pikolin, lutídin, trialkilaminok, dialkil-benzil-aminok vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Az így kapott reakciótermékből a(3)hidrolizis-reakdóban eltávolítjuk az R* acil-csoportot. Jelen esetben a hidrolízis megfelelően végbemegy, ha az előbbi reakdóelegyet vízbe öntjük. Az R7 karbcxil-védőcsoport is eltávolítható egyidejűleg hidrolízissel a karboxil-védőcsoport fajtájától függően, és hidrogénatom ra cserélhető. A továbbiakban a visszamaradt karboxil védőcsoport, amely nem hidrolizálódott, szükség esetén szintén eltávolítható. A karboxil-védőcsoport eltávolítását szolgáló reakdó a karboxil- védőcsoport fajtájától függ, és a reakdót valamilyen átalánosan ismert eljárással végezzük, például katalitikus redukdóval, kémiai redukcióval vagy enyhe körülmények közt történő kezeléssel. Ha R7 jelentése fenacil- vagy benhidril-csoport, akkor a karbodl-védőcsoport könnyen eltávolítható nátrium-tio-fenoláttal dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, illetve trifluorecetsawal anizolban végzett kezeléssel. Az így kapott penicillin- vagy cefalosporin-származékot a szokásos eljárással nyerjük ki. Az olyan I általános képletű vegyületet, ahol R1 valamilyen nem mérgező sóképző kation, könnyen előállíthatjuk a szokásos eljárással az olyan I általános képletű vegyületből, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen karboxil-védőcsoport. Az így kapott I általános képletű vegyületek nemcsak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben rendelkeznek széles an ti bakteriális spektrummal, hanem feltűnően erős antibakteriális hatásuk van Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae és Proteus fajokkal szemben is. Továbbá ezek a vegyületek egyaránt hatásos gyógyszerek emberi és állati fetőző betegségek esetében is. A találmány szerint az T általános képletű vegyületek gazdaságosan előállíthatok egy reakdósorozattal a II általános képletű, vegyületekből, amelyek könnyen hozzáférhetők. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2,9 g 6-(fenil-acetamido)-penicillánsav-(trifenil-metil)észtert és 2,06 ml N,N-dimetil-anilint oldunk 30 ml diklór- metánban, és az oldathoz -25 °C-on 1,15 g foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet -30 °C és -20 C közötti hőmérsékleten 1,5 órát reagáltatjuk, majd ezt követően 20 ml metanolt adunk hozzá cseppenként, miközben a hőmérsékletet -30 °C és -20 °C között tartjuk. A reakdóelegyet ugyanilyen hőmérsékleten további 2,5 órát reagáltatjuk, majd 3,43 ml N^í-dimetil-anilint adunk hozzá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 I 50 55 60 65
