173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására

35

173129

36

1,2,4- triazinil)- tio-csoport vagy valamilyen 14 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált 5-izoxazolil-karbonil-tio-, 1 -piperazino-tiokarbonil-tio-,2- oxazolil-tio-, 2-tiazolil-tio-, 2-imidazolil-tio-, 3-piridazinil-tio-, 2-(l,3,4-oxadiazolil)-tio-, 2-(l,3,4-tiadiazolil)-tio-, 2-(1,3,4- triazolil)-tio- vagy 5-(l,2,3, 4-tetrazolil)-tio-csoport — azzal jellemezve, hogy

(a) egy U általános képletű penám- vagy cefemkarbonsav-származékot — ahol

Rs

jelentése 14 szénatomos alkil-, benzil-, fenoximetil- vagy 5-N-védett-amino-5- védett -karboxi-butil-csoport

R6

jelentése 14 szénatomos alkil-csoport;

R7

jelentése olyan észter-képző csoport, amely katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy enyhe körülmények közt végzett kezeléssel eltávolítható, vagy olyan észter-képző csoport, amely az élő szervezetben lévő enzimek hatására könnyen eltávolítható; és^Z

jelentése az előbbivel azonos— egy III általános képletű piperazin-származék karboxil-csoportján reakcióképes származékával reagáltatunk - ahol R, R2, R3, A, X, Y, m és n jelentése az előbbivel azonos — és

(b) az (a) művelet során előállított vegyületet hidrolizáljuk, és szükség esetén az előbb kapott vegyületet szokásos módszerrel kezelve eltávolíljuk az R7 karboxü-védőcsoportot; vagy

(c) egy IV általános képletű penám- vagy cefemkarbonsav-származékot, ahol

R7

jelentése az előbbiekkel azonos;

R*

jelentése RsCO- általános képlettel ábrázolható acil-csoçort, (ahol R5 az előbbiekben megadott jelentésű); és)Z

'jelentése az előbbiekkel azonos -iminohalogénezési reakcióval a megfelelő imino-halogenid vegyületté alakítunk, majd

(d) a (c) műveletben kapott imino-halogenid vegyületet iminoéterezési reakcióval a megfelelő iminoéter vegyüietté alakítjuk át

(e) a (d) műveletben kapott imino-éter vegyületet egy (III) általános képletű piperazino-származék valamilyen karboxil-csoporton reakcióképes származékával reagáltatjuk — ahol a képletben R, R2, R3, A, X, Y m és n az előbb megadottakkal azonos jelentésüek

— és utána

(f) az (e) műveletben kapott vegyületet hidrolizáljuk, és szükség esetén az így kapott hidrolizistermé két valamilyen szokásos módszerrel reagáltatva eltávolítjuk az R7 karboxil-védőcsoportot.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű penam- vagy cefem-karbonsav-származékok előállítására, amelyek képletében

R jelentése —CH— vagy —C.

jelentése hidrogénatom vagy alkálifém, n

értéke 2,

két X csoport kapcsolódik a piperazin-gyűrű 2- és 3-helyzetű szénatomjaihoz, és X jelentése az 1. igénypont szerinti, m

értéke 2,

R2 és R3

páronként ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódnak, a két pár R2 és R3 azonos vagy különböző és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

A

jelentése metil- vagy etilcsoport,

Y

jelentése oxigénatom, és

jelentése \ ^

ch3

''CHi

[

vagy

' csoport,

ch3-ch2r4

ahol

R4

jelentése acetoxi-, 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazol)-tio-, 2-( 1,3,4-tiadiazolil)-tio-, 2-( 1 -metil-1,3,4-triazolil)-tio-, 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio- vagy 5-(l,

2,3,4- tetrazolíl)-tio-csoport azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű penám vagy cefem-karbonsav-származékot, amelynek, képletében Z,

R5, R6 és R7

az 1. igénypontban megadott jelentésüek, olyan III általános képletű, karboxilcsoportján reakcióképes piperazino-származékkal reagáltatunk, amelynek képletében R, n, X, m, R2, R3, A és Y a tárgyi körben megadott jelentésüek.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazino-karbonil-amino)- fenü-acetamido)-penám-3-karbonsav vagy valamely gyógyászatiig elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy olyan n általános képletű penam-karbonsav-származékot, amelynek képletében RS,R6 Z és R7 az 1. igénypontban megadott jelentésüek, olyan III általános képletű Jcarboxilcsoportján reakcióképes piperazino-származékkal reagáltatunk, amelynek képletében

R -CH-n értéke 2, és két X a piperazingyűrű 2- és 3 helyzetű szénatomjához kapcsolódó oxigénatom, m értéke 2, R és R3 páronként azonos szénatomhoz kapcsolódnak és két pár R2 és R3 hidrogénatomot jelent, A etilcsoportot, Y oxigénatomot jelent.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18