173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására

33

173129

34

és utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot 30 ml dietil-éter hozzáadásával kristályosodásra bírjuk. A kristályokat kiszűrjük, így 3,58 g 7-fD(-)-a-(4- etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-hidroxi-fenil-acetamido]-3-[5-( 1 -metil-1,2,3,4- tetrazolil) - tio-metil 1-A3 cefém4-karbonsav-benzhidrilésztert nyerünk. Olvadáspont: 148-150 °C. (bomlás); kihozatal 88,5%.

Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm-1 : v C=0 1773 (laktám), 1710 (-COO-), 1680,1670 ( —CONC )•

(2) Az előbb kapott 7-[D(-)'a-(4-etil-2,3-dioxol-piperazino-karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-acetamido ] - 3- [5-( 1- metil-1,2,3,4- tetrazolil)-tio-metil]-A3 - cefém - 4- karbonsav -benzhidril észter 3,5 g-ját hozzáadjuk 0 °C és 5°C közötti hőmérsékleten 7 ml anizol és 30 ml trifluor-eoetsav elegyéhez. Az elegyet 40 percig reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, utána 20 ml dietil-étert adunk hozzá, és a kivált kristályokat kiszűrjük 2,53 g 7-fD(—}<r-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-acetamidot] - 3- [5-(l-metil-l ,2,3,4,-tetrazolil)-tio-metil]-A3 -cefém-4- karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 170 - 171 °C (bomlás); kihozatal: 91,0%.

Az infravörös spektrum adatai(KBr), cm-1 : yC-o 1775 (laktám), 1705 (-COOH), 1680, 1670 ( —CONC ).

(3) Az előbb kapott 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l p i pe r a z in o-kar bonil-amino)-p-hidroxi-fenil-acetamido]-3-[5-(l -metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A3-ce - fém-4-karbonsav 2,5 g-ját feloldjuk 20 ml aceton és 5 ml n-butanol elegyében, és 15 ml olyan n-butanolos oldatot adunk hozzá, amely 0,64 g nátrium-2-etil-hexanoátot tartalmaz. Az elegyet 1 órát kevertetjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, és megszárítjuk. 2,2 g 7-[D(—)-a(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)p-hidroxi-fenil-acetamido]-3-[5-(l - metil-1,2,3,4-tetrazilil)-tio-metil]-A3 -cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Kihozatal 84 %

11. példa

A 10. példa (1) és (2) pontja szerinti műveleteket megismételve, de 7-fenil-acetamido3-[5-(l-metil-1,2,3 4-tetrazolil)-tio - metil]-A3-cefém-44carbonsav-benzhidrilészter helyett 7-fenil-acetamido-3-[2-(5-metil-1,

3,4-tiadiazolil)-tio-metil]- A3 -cefém4-karbonsav-benz hidrilésztert alkalmazva 7[D(-)-<*-)4-etil-2,3-dioxo-l- p i p e r a z i n o-karbonü-amino)-p-hidroxi-fen il-ace tamido [-3-[ -(5-me til-1,3,4-tiadiazolil)- tio-metil ]-A3 -cefém- 4-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 172-177 °C (bomlás) ; kihozatal : 83,2 % •

Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm- : v C=0 1780 (laktám) 1710(-COOH),

1685, 1672 (-CON^).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű piperazino-csoporttal szubsztituált penám- vagy cefém-karbonsav származékok előállítására —

ahol R

jelentése a-CH- képletű csoport,

R9

ahol R9 1-4 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkadienil-, fenik-, 2-tienil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoportot jelent:

R1

jelentése hidrogénatom, alkálifém, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, ftálidil-, benzhidril-, ßßß-triklor-etil-, piperidino-etilvagy morfolino-etil-csoport; n

jelentése 1 vagy 2:

X

jelentése a piperazin-gyűrű 2-, 3- vagy 5-helyzetű szénatomjához kapcsolódó oxigénatom, és ha n=2, akkor két X kapcsolódik a 2-, 3 és 5-helyzetű

szénatomok közül kettőhöz:, m

jelentése 4—n;

R2 és R3

páronként ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódnak: az m pár R2 és R3 azonos vagy különböző, és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenü- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-cső port; vagy R2 és R3 páronként a közös szénatommal együtt 5-6 szénatomos cikloalkil-gyűrűt képeznek;

A

jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy halogénatommal, hidroxil-csoporttal vagy morfolinocsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-csoport; 2-4 szénatomos alkenü-csoport; 2-10 szénatomos alkadienil-csoport; 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenil-csoport; szubsztituálatlan vagy legalább egy halogénatommal szubsztituált 1-8 szénatomos alkanoil-csoport; 5-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport; szubsztituálatlan vagy legalább egy halogénatommal vagy 14 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport; benzil-csoport; 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkil-csoport; halogénatomokkal szubsztituált 14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; 14 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; karbamoil-csoport; 14 szénatomos alkanoü4carbamoil-csoport; vagy N-fenil-aminokarbonil-cső port;

Y

jelentése oxigénatom vagy kénatom; és^ Z jelentése

\ /CH3 XCHj

C vagy J

XcH3 -----CHj R4

ahol R4

jelentése hidrogénatom, azido-csoport, 14 szénatomos alkoxi-csőport, 14 szénatomos alkanoiloxi-csoport, 14 szénatomos alkoxi-tiokarbonil-tiocsoport, 2-pirimidinil-tio-csoport, 5-(l,3,4-tiadiazolü)-tio-csoport, 2-tiazolinil-tio-csoport, 2-(13,4- triazolil)-tio-csoport, 5-(l ,2,3,-triazolil)-tio-csoport, 5(l,23,4-tetrazolil)-tio-csoport, 2-(piridil-loxid)-tio-csoport, 3-(2,6-dimetil-5 -oxo-23-dihidro-5

10

I

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17