173115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazol-származékok előállítására
7 173115 8 A táblázat adataiból láthatjuk, hogy az új karbazol-származékok a szerkezetileg hasonló ismert N-fenil-antr anil-sav- származékokká! szemben jobb gyulladásellenes hatásukkal tűnnek ki. Az új karbazolszármazékok gyulladásellenes hatása lokáhs alkalmazásnál körülbelül olyan erős, mint az ismert gyulladásellenes hatású kortikoidok hatása. Meglepő módon nem csak az új karbazol-származékok, hanem a már ismert karbazol-származékok is, így azok a vegyületeket, amelyek az (I) általános képlettel leírt vegyületektől abban térnek el, hogy nálunk az Ra - R7 szubsztituensek mindenkor hidrogénatomok, kifejezett topikális gyulladásellenes hatást mutatnak, ahogy ezt a táblázatból láthatjuk is. így ezek a vegyületek is alkalmasak topikális gyulladásellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány keretében tehát olyan nem-szteroidvegyületeket mutattunk be, amelyek topikális alkalmazásnál kitűnő gyulladásgátló hatást tanúsítanak. A bőrgyulladások kezelésére eddig alkalmazott kortikoidok a topikális hatás mellett állandóan rendelkeznek szisztematikus hatással is. A kortikoidok még topikális alkalmazásnál is bejutnak a vérkeringésbe a gyulladásos bőr felszívó hatása következtében ahol mint hormonhatású anyagok többféle módon befolyásolják a testi funkciókat. A találmány szerinti topikálisan ható karbazolszár mázé koknál ez a hátrány nem áll fenn. Ezen túlmenően a karbazol-származékok azzal az előnnyel is rendelkeznek, hogy toxicitásuk csekély és bizonyos baktériumellenes és gombaellenes hatást is fejtenek ki, ez pedig gyulladások helyi kezelésénél rendkívül kívánatos. Az új vegyületek a galenikus gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagokkal kombinálva allergiák, kontaktdermatitisz, különböző fajta ekcémák, neurodermatitisz, eritroderma, égések, pruritis vulyae és hasonlók, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus, valamint hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük, így a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal a kívánt alkalmazási formákká, mégpedig oldatokká, borogató vizekké, kenőcsökké, krémekké, inhalálószerekké vagy tapaszokká alakítjuk. Az így kialakított gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció az alkalmazási formától függ. Borogató vizeknél és kenőcsöknél előnyösen 0,005 % és 5 % közötti hatóanyagkoncentrációt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő kiindulási anyagok ismertek (lásd pl. a 800.066 sz. belga szabadalmi leírást) vagy egyszerű módon, például az A) reakcióvázlat szerint előállíthatok. Az ott szereplő képletekben lévő R2 — R7 szubsztituensek jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, Rs pedig valamely rövidszénláncú-alkil-csoportot jelent. A kiindulási vegyületek előállítása során a komponenseket például közömbös gázban, Lewis-savak, így dnkklorid, jelenlétében ,és kívánt esetben valamely rövidszénláncú aikanol, így etanol, vagy egy rövidszénláncú karbonsav, így ecetsav, mind oldószer hozzáadása mellett 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten melegítik. Az így kapott intermedier észtereknél a már leírt körülmények között kívánt esetben egy 9-es helyzetben lévő szekunder amino-csoport alkilezhető. Alapjában véve a reakcióvázlat szerinti kondenzáció más a-halogén-ciklohexanon-származékok, így például a-klór- vagy ajód-ciklohexanon-származékok alkalmazása mellett is végrehajtható. Lehetőség van továbbá arra is, hogy a reakciót Lewis-savak alkalmazása nélkül végezzék vagy más katalizátorokat, így bórtrifluoridot, foszforsavat vagy klórhidrogént alkalmazzanak. Amennyiben a reakciót szubsztitált anflinek alkalmazása mellett vitelezik ki, a szubsztituált anilint célszerűen feleslegben, előnyösen 2,2 — 2,5 -szőrös moláris feleslegben alkalmazzák. A reakciót oldószerek használata mellett vagy oldószerek nélkül hajtják végre. Oldószerekként előnyösen alkoholokat, így etanolt és butanolt, vagy étereket így dioxánt, dimetoxietánt, és hasonlókat alkalmaznak, Oldószer nélkül történő munkánál az anilinkomponens feleslege oldószerként szolgálhat. Mindkét esetben valamely katalizátort, így például dnkkloridot, adagolhatnak. A reakciót előnyösen védőgáz-légkörében, például nitrogéngáz-vagy nemes gáz-atmoszférában vitelezik ki. A reakdóhőmérsékletet a választott oldószer is befolyásolja és 80 C°-tól 200 C°4g terjed. Előnyösen - mindenek előtt oldószer ; nélküli munkánál vagy szilárd anilinkomponens alkalmazásánál — 140 —150 C°-on dolgoznak. A reakciót légköri nyomáson vagy csökkentett nyomáson,előnyösen 100 Hgmm-en hajtják végre. Amennyiben kiindulási anyagokként (IV) általános képletű vegyületet használnak a reakciót előnyösen 50 C° és 150 C° között végzik, használhatnak oldószereket, de dolgozhatnak oldószerek nélkül is a Fischer féle indol-szintézisnél ismert katalizátorok, így például dnkklorid, klórhidrogén, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, bórtrifluorid, alkalmazása mellett. Oldószerekként előnyösen ecetsavat, jégecetet és alkoholokat használnak. A reakdót végrehajthatják azonban oldószer nélkül is megolvasztott cinkloridban vagy polifoszforsavban és foszforsavban. A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak. 1. példa 10 g 3-bróm-2-oxo- ciklohexánkarbonsav-etilésztert 10 g 4-metoxianilinnd összekeverünk és enyhe vákuumban (körülbelül 100 torr) és keverés közben 7 óra hosszat 140 C°on melegítjük az elegyet. Az elegyet lehűlés után széntetrakloriddal hígítjuk, szűrjük, a szerves fázist mossuk, vákuumban betöményítjük és; a maradékot krimatografiásan kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként dklohexán-benzol-elegyet használunk és ilymódon a 6-metoxí-l ,2,3,4-tetrahidro-karbazol-1-kar bonsav-etilésztert kapjuk. 2,05 g 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-l-karbonsav-etilésztert feloldunk 20 ml xüolban, 2 g 10 %os palládium-szén-katalizátort adunk az oldathoz és 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakdóelegy lehűlése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot benzolból kikristályosítjuk és ilymódon 1,5 g 6-metoxi-karbazol-l -karbonsav-etilésztert kapunk, amely 107 C°-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
