173115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazol-származékok előállítására
5 173115 6 jelenlétében a legvégül kívánt alkohollal reagáltassuk. Ennél a reakciónál savas vagy bázisos katalizátorokként előnyösen klórhidrogént, kénsavat, foszforsavat, p-toulolszulfonsavat, trifluorecetsavat, például alkálifém- alkáliföldfém- vagy aluminiumalkoholátokat alkalmazunk. A szabad karbonsavakból vagy ezek reakcióképes származékaiból való amidképzés vagy hidroxámsavképzés adott esetben, ugyancsak az ezekre a reakciókra ismert módszerek segítségével történhet. így a karbonsavakat ismert körülmények között reagáltatjuk aminokkal vagy hidroxüaminnal például dicildohexilkarbodümid jelenlétében és így a megfelelő aminokarbonü-vegyületeket kapjuk. Lehetséges továbbá, hogy a karbonsavaknak megfelelő savkloridokat, kevert anhidrideket vagy észtereket reagáltatjuk ismert körülmények között ammóniával, aminokkal vagy hidroxüaminnal. A reakcióképes karbonsav-származékoknak kívánt esetben következő átalakítása nitrilekké ugyancsak az erre az átalakításra ismert módszerek útján történik. Egyik mód például az, hogy a megfelelő aminokarbonil-vegyületeket ismert körülmények között vízelvonó szerekkel, így például diciklohexükarbodiimiddel, karbonüdümidazollal, polifoszforsawal, tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal hozzuk reakcióba. Annak érdekében, hogy a karbonsavak reakcióképes származékaiból a megfelelő hidroxímetü-vegyületeket előállítsuk, szintén ismert módszerekhez folyamodunk. így például a karbonsavésztereket valamely aprotikus halogénmentes oldószerben így éterben (például dietiléterben, diizopropüéterben, tetrahidrofuránban vagy glikoldimetiléterben) komplexfémhidridekkel, így lítiumaiuminiumhidriddel, diizobutüaluminiumhidriddel vagy dietilaluminiumhidriddel, a megfelelő hidroximetü-vegyületekké redukáljuk. A tetrazolilvegyületek előállításához ugyancsak ismert munkamódszerek szerint dolgozunk. így például a nitrüeket poláros aprotikus oldószerekben így dimetilformamidban, N-metil-acetamidban, N-metilpirrolidonban vagy hexametilfoszforsavtriamidban ismert körülmények között alkáliazidokkal, így nátriumaziddal, a megfelelő tetrazolil-vegyületekké alakíthatjuk. Már említettük, hogy az új karbazol-származékok olyan farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek különösen topikális alkalmazásánál erős gyulladásgátló hatásukkal tűnnek ki. Az új karhazol- származékok gyulladásgátló hatását helyi alkalmazása esetén Tonelli-féle módszer szerint a következő módon határozhatjuk meg: A vizsgálandó anyagot valamely izgatószerben, amely 4 rész piridinből, 1 rész desztillált vízből, 5 rész éterből és 10 rész 4 %-os éteres krotonolaj-oídatból áll, feloldjuk , Ezzel az oldattal nemezcsíkokat, amelyeket egy pipetta belső oldalaira erősítünk, átitatunk és ezeket a csíkokat gyenge nyomással 100 — 160 g súlyú himpatkányok jobb fülére 15 másodpercig rápréseljük. A bal fül kezeletlen marad és összehasonlításként szolgál. Az alkalmazás után három órával az állatokat leöljük és füleikből 9 mm nagyságú lapocskákat vágunk ki. A jobb és a bal fülből vágott lapocskák közötti súlykülönbség a mértéke a képződött ödémának. összehasonlításul vizsgálandó állatokat hasonló módon kezelünk, az eltérés csupán az, hogy az izgatószer nem tartalmaz vizsgálandó anyagot. A gyulladásellenes hatást úgy állapítjuk meg, hogy a kezelt csoport fülsúlyának átlagos különbségét őszijük a kontrollcsoport fülsúlyának átlagos különbségével. A következő táblázat mutatja a karbazol-származékok hatásosságát az ismert 1. és 2. anyagok gyulladásellenes hatásához viszonyítva. Szám Anyag Koncent ráció mg/ml- Gyulladásellenes hatás %-ba 1. N-(3-trifluormtÜ-fenil)-3,75 0%-antranüsav (flugenaminsav, 7,5 0% kereskedelmi készítmény) 15,0 20% 2. Hidrokortizonacetát 7,5 19% (kereskedelmi készítmény) 15,0 41% 3. 9-metil-karbazol-lkarbonsav 7,5 33% 4. 6-fluor-karbazol-l-7,5 24%-karbonsav 15,0 41% 5. 7-trifluormetü-karbazol-7,4 40%-1-karbonsav 15,0 56% 6. 7,8-diklór-karbazol-l -7,5 37%-karbonsav^ 2’-dimetü-15,0 40% amino-etü)-észter 7. 7-klór-8-metil-karbazol-3,75 42%-1-karbonsav 7,5 59% 15,0 85% 8. 5-klór-8-metü-karbazol-7,5 26%-1-karbonsav 15,0 52% 9. 8-klór-7-metil-karbazol-3,75 38%-1-karbonsav 7,5 62% 15,0 83% 10. 7-klór-3,8-dime tü -karba-7,5 2%-zol-1-karbonsav 15,0 56% 11. 7-kló r-8,9-dime til-karbazol 7,5 46%-1-karbon sav 15.0 69% 12. 7-klór-8-metü-karbazol-7,5 31% 1 -karbonsavamid 15,0 54% 13. 7-klór-8-metü-karbazol-3,75 28%-1 -karbo- hidroxámsav 7,5 50% 15,0 70% 14. 7-klór-l-hidroximetil-8-7,5 36%-metü-karbazol 15,0 41% 15. 7,8-dimetü-karbazol-1 -7,5 36%-kar bonsav-morfolid 16-Benzo [ajkarbazol-1-3,75 22%-karbonsav 7,5 46% 17. Karbazol-1-karbonsav 7,5 40% (ismert vegyület) 15,0 50% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
