173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
17 173110 18 D. lépés: 3-Acetoximetil-7-(2-/2/tritilamino4-tiazolil/-2-tritilhidroxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav 8,5 g, a C. lépés szerint előállított termék 50 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 5 ml N-metil-morfolint adunk. Az elegyet 10 percig 30 C°-on keverjük, majd 30 ml metüénkloridot adunk hozzá. Az elegyet bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml étert adunk. A szilárd anyagot eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. 7,2 g morfolinsót kapunk. A mosófolyadékot szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljuk. További mennyiségű morfolinsót kapunk. 4,24 g, a fentiek szerint előállított morfolinsót keverés közben, közömbös gáz-atmoszférában 60 ml metilénkloridban szuszpendálunk. A rendszert 5 percig keverjük, majd —5 C°-ra hűtjük, és az elegyhez 6 ml 1 mólos metilénkloridos klórhangyasav-izobutilészter-oldatot adunk. Az elegyet 15 percig —5 C°-on keverjük, majd —20 C°-ra hűtjük, és 1,36 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 25 ml metilénkloriddal és 1,4 ml trietilaminnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml víz és 10 ml 1 n sósavoldat elegyével mossuk, és vákuumban szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a terméket vákuumban leszűrjük, és éterrel mossuk. 4,5 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 1 órán át 10 ml metilénkloridban 10C°-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot vákuumban leszűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrlethez 50 ml étert adunk, keverjük, majd a csapadékot vákuumban leszűrjük és éterrel mossuk. 2,29 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4-tiazolü/-2-tritilhidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Az anyalúgból további 0,856 g terméket különíthetünk el, így összesen 3,146 g terméket kapunk. 2. példa 3-AcetoxÍmetil-7- (2-/-2-amino4-tiazolil/-2-hidroxiimino-acetamido)-cef-3-ern4-karbonsav 2,29 g, az 1. példa szerint előállított terméket 18,4 ml 50 %-os vizes hangyasav-oldatban szuszpendálunk, és az elegyet 15 percig 55 C°-on erélyesen keverjük. Az elegyet lehűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, vákuumban szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, az elegyet vákuumban szűrjük, és a szűrlethez 30 ml étert adunk. Az elegyet keverjük, majd a terméket vákuumban leszűrjük, és éterrel mossuk. 0,665 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Az anyalúgból további 0.123 g terméket különíthetünk el, így összesen 0,788 g terméket kapunk. 0,735 g, a fenti módon kapott terméket 7,5 ml etanol és 7,5 ml aceton elegyében oldunk. Az oldathoz 70 mg csontszenet adunk, majd vákuumban szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etanollal eldörzsöljük, szűrjük, és a terméket etanollal mossuk. 0,45 g terméket kapunk. Az anyalúgból további 0,105 g tisztított terméket különíthetünk el. Infravörös spektrum sávjai: 1774 (/J-laktám), 1740 és 1767 (karbonil), 1630 (C=C-NH2), 1520 (NH) cm"1. 3-Acetoximetil-7-(2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2--metoxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav A. lépés: 2-(2-Amino4-tiazolil)-2-métoxiimino-ecetsav-etilészter 1 g 7-klór-a-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilészter, 3 ml abszolút etanol és 0,42 g zúzott tiokarbamid elegyét körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 60 ml éterrel hígitjuk. A termék hidrokloridja kristályosán kiválik. A rendszert keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 685 mg hidroklorid-sót 4 ml 50 C°-os vízben oldjuk, és az oldatot kálium-acetáttal pH = 6-ig semlegesítjük. A felszabadult amin kristályosán kiválik. Az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A terméket vízzel mossuk, és szárítjuk. 270 mg 2-(2-amino4- -tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 161 C°. NMR-spektrum sávjai: (CDC13, 60 MHz) : 4 (N-OCH3), 6,7 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. B. lépés: 2-(2-Tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter 4.6 g, az A. lépés szerint előállított terméket 92 ml 30 C°-os metilénkloridban oldunk. Az oldatot —10 C°-ra hűtjük, 2,9 ml triétilamint adunk hozzá, és az elegyet —35 C°-ra hűtjűk. Az elegybe 15 perc alatt 6,1 g tritilkloridot adagolunk, majd 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízzel, 0,5 n vizes sósavoldattal, végül vizes nátrium-acetát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, és ismét bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldathoz vizet és étert adunk, és az elegyet kristályosodni hagyjuk. A szilárd terméket vákuumban leszűrjük, és éterrel mossuk. 6,15 g 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer)kapunk; op.: 120 C°. C. lépés: 2-(2—Tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-e cetsav 7.01 g, a B. lépés szerint előállított észtert 35 ml dioxánban oldunk. Az oldatot olajfürdőn 110 C°-ra melegítjük, 5 perc alatt 9 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 30 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A nátriumsó kikristályosodik. Az elegyet lehűtjük, a terméket vákuumban leszűrjük, majd dioxánnal és éterrel mossuk. 5,767 g nátriumsót kapunk. Az anyalúg bepárlásával további 1,017 g nátriumsót különíthetünk el, összesen tehát 6,784 g nátriumsót kapunk. 3.06 g, az előzőek szerint előállított nátriumsót 65 ml metilénklorid és 6,5 ml 2 n vizes sósavoldat elegyéhez adjuk. A rendszert vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szabad 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat kvantitatív hozammal kapjuk. A termék szin-izomer. NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): 3,68 (N— OCH3), 6,6 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. D. lépés: 3-Acetoximetil-7-(2-/2-tritilamino4-tiazo- 1 i 1 / - 2 - m etoxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav A C. lépés szerint előállított vízmentes savat 30 ml vízmentes metilénkloridban oldjuk, és az oldathoz 0,78 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött 3. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
