173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
19 173110 20 diciklohexil-karbamidot vákuumban leszűrjük, a szűrletet — 10 C°-ra hűtjük, és a szűrlethez 1,01 g 3- acetoximetil-7-amino-cef-3-em4-karbonsav 13 ml metilénkloriddal és 0,9 ml trietilaminnal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és 10 ml dioxánban felvesszük. Az elegyhez 1 ml vizet és 3 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. Az elegyet keverjük, szűrjük, mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük. Az oldatot 10 ml vízzel és 5 ml 1 n vizes sósavoldattal mossuk, bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk, szárítjuk, és éterrel eldörzsöljük. A kapott 1,747 g nyers terméket tisztítás céljából etilacetátban oldjuk, majd éterrel kicsapjuk. 1,255 g tiszta 3 -a cetoximetil-7-(2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék szin-izomer. A 3. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 7-klór-a-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: 22,5 g y-klór-a-oximino-acetil-ecetsav-etilészter és 100 ml metilénklorid elegyéhez jégfürdőn, lassú ütemben, keverés közben 275 ml 21,6 g/1 koncentrációjú, frissen készített diazometán-oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a diazometán fölöslegét kevés alumíniumoxiddal elbontjuk. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilénkloridot használunk. 11,93 g 7-klór-a-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilésztert kapunk. A 3. példa szerinti eljárásban reagensként felhasznált 2-{2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a lépés: 2-Acetil-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter 180 g nyers 2-acetil-2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter és 900 ml tiszta aceton elegyéhez 10 C°-on, nitrogén-atmoszférában 234 g kálium-karbonátot adunk, majd az elegyhez 103 ml dimetilszulfátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez jeget adunk, 4 liter vízbe öntjük, és metüénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 185 g 2-acetil-2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert kapunk. ß lépés: 4-Bróm-2-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilészter 197 g, az a lépés szerint előállított termék és 1 liter metilénklorid elegyéhez 200 mg p-toluolszulfonsavat adunk. 191 g tiszta brómot 200 ml metilénkloridban oldunk, és az oldat 1/10-ét 20 C°-on az előző oldathoz adjuk. A reakció beindulása után a brómoldat maradékát 20 C°-on I óra alatt beadagoljuk a rendszerbe. Ezután az elegyet 25 C -ra melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet jeges vízzel mossuk, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. 268 g 4- bróm-2-metoxiimino-acetil-ecetsav-etílésztert kapunk. 7 lépés: 2-(2-Amino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter 80 g tiokarbamid, 270 ml etanol és 540 ml víz elegyébe fél óra alatt, nitrogén-atmoszférában 268 g, a ß lépés szerint előállított terméket és 270 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 20 C°-on keverjük, majd körülbelül 15 C°-ra hütjük, és kis részletekben adagolt kálium-hidrogénkarbonáttai pH = 5 értékig semlegesítjük. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 133,8 q 2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert kapunk, amely azonos az A. lépés szerint előállított termékkel. 4. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2 -metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 0,975 g, a 3. példa szerint előállított termék és 4 ml 50 %-os vizes hangyasav elegy ét 10 percig 55 C°-on keverjük. Az elegyhez 4 ml vizet adunk, majd vákuumban szűrjük^ és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml etanollal eldörzsöljük, vákuumban szűrjük, majd etanollal, végül éterrel mossuk. 0,428 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Elemzés a Ci 6Hn07N5S2 képlet alapján: számított: C:42,19%; H:3,76%; N: 15,37%; S: 14,08%; talált: C:42,3 %; H:4,l %; N:15,2 %; S: 13,8%. A termék szin-konfigurációjú. NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): 2,03 (CO-CH3), 9,58 (dublett, J = 8Hz, CONH), 6,76 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. 5. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4-tiazolil) -2- -metoxümino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav- -dietilammóniumsó A 3. példában ismertetett eljárással, 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavból diciklohexil-karbodiimiddel kialakított anhidrid és 40,8 g 3 acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav reakciójával előállított nyers 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-metoxümino-acetamido) -cef-3-em4- -karbonsavat 350 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz lassú ütemben, keverés közben 350 ml tioétert, majd 33 ml dietilamint adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük majd a kristályosán kivált sót vákuumban leszűrjük, és 30 ml, a fentieknek megfelelő összetételű dioxán — tioéter eleggyel kétszer mossuk. 62,6 g 3-acetoximetil-7-(2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav-dietilammóniumsót kapunk. A szűrletet szirupszerű maradékká bepároljuk, és a maradékhoz körülbelül 2,5 liter tioétert adunk. Az elegyet keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban szűrjük. 110,3 g, a fentiekkel azonos sót kapunk. A terméket szin-izomer formájában kapjuk. 6. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2 -metoxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav 180 ml 50 %-os vizes hangyasavhoz 50 C°-on 36 g, az 5. példa szerint előállított terméket adunk. Az elegyet 20 percig 50 C°-on keverjük, majd a kivált trifenil-karbinolt vákuumban leszűrjük. A szűrlethez 180 ml etanolt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml víz és 20 ml etanol elegyében felvesszük, és ismét bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, 15 percig 15 C°-on keverjük, végül a terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
