173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
9 173110 10 tot tartalmazó alkilezőszerrel reagáltatank, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk és R’a jelentése a fenti — brómozószerrel reagáltatjuk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol alk és R’a jelentése a fenti - tiokarbamiddal reagáltatjuk, végül a kapott terméket bázissal kezeljük. A (VII) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű vegyületekből történő előállítása során alkilezőszerekként előnyösen alkilhalogenideket, így alkil-kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat, továbbá alkilszulfátokat használhatunk fel. E vegyületekben az alkil-csoport 1—4 szénatomot tartalmazhat. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása során bróinozószerként előnyösen brómot alkalmazunk. A (VIII) általános képletű vegyületek és tiokarbamid reakciójával kialakított termékeket bázissal kezeljük. Bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat alkalmazunk, azonban híg vizes nátrium - vagy káliűmhidroxid-oldatot, továbbá kálium-acetátot is felhasználhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek térbeli konfigurációja a szintézis további lépései során már nem változik. Ennek megfelelően szín-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületekből szín-konfigurációjú (I), ületve (I’) általános képletű vegyületeket, míg anti-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületekből anti-konfigurációjú (I), illetve (I’) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A korábbiakban ismertetett módon előállított (IV) általános képletű vegyületek térbeli konfigurációja a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával módosítható. így például azt tapasztaltuk, hogy ha a (III) általános képletű vegyületeket vizes oldószerben, például vizes acetonban vagy vizes etanolban reagáltatjuk tiokarbamiddal, és/vagy ha a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre és a kiindulási anyagot viszonylag rövid ideig (1—3 órán át) tartjuk érintkezésben lényegében sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal, a (IV) általános képletű vegyületeket szín-izomerek formájában kapjuk. Hasonlóképpen, ha a (VIII) általános képletű vegyületeket vizes oldószer jelenlétében reagáltatjuk tiokarbamiddal, és/vagy ha a (VIII) általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten néhány órán át kezeljük lényegében sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal, a (IVa) általános képletű vegyületek szín-izomeijeihez jutunk. A (IV) általános képletű vegyületek szín-izomeijeinek előállítását a 3., 8.. 10., 12. és 21. példában részletesen ismertetjük. Az (I’) általános képletű vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal, így colibaktériumokkal, Klebsiella, Salmonella és Proteus nemzetségbeli baktériumokkal, továbbá Staphylococcus és Streptococcus nemzetségbeli baktériumokkal (elsősorban a penicillin-rezisztens Staphylococcus-nemzetségbeli baktériumokkal) szemben igen erős antibiotikus hatást fejtenek ki. Különösen előnyös hatással rendelkeznek az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I) általános képletű vegyületek, elsősorban e vegyületek szin-izomeijei. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére használhatjuk fel. E vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a Staphylococcus-fertőzések (például vérmérgezés, rosszindulatú arc- vagy bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, szeptikus vagy gennyes bőrsérülések, furunkulusok, gennyes kötőszövet-gyulladások, Orbáné, akut, primer vagy influenza utáni staphylococcus-fertőzések vagy tüdőgyulladás) kezelésére. Az új vegyületek továbbá egyes Gram-negatív baktériumok, például colibaktériumok, valamint Proteus, Klebsiella és Salmonella-nemzetségbeli baktériumok okazta fertőzések kezelésére is alkalmasak. Az- (I’), illetve (I) általános képletű vegyületeket — elsősorban a megfelelő szin-izomereket — önmagukban ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Gyógyászati készítmények hatóanyagaiként igen előnyösen használhatók fel azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot, R’ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot, míg A hidrogénatomot vagy nátriumatomot jelent. A gyógyászati készítmények egy vagy több (I), illetve (I’) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Gyógyászati készítmények előállításához különösen előnyösen használhatjuk fel a következő vegyületeket: 3-acetoximetil-7- (2-/3-amino-4-tiazolil/-2-metóxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) (lásd a 4., 6., 20. és 22. példát), 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2- metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) (lásd a 7. példát), kristályos 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino-4-tiazolil/-2- -metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer), 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino-4-tiazolil/-2-etoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal vagy szerves amínbázisokkal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/2- propenil/-oximino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal vagy szerves aminbázisokkal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sói, és 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/l-metil-etoxiimino/-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal vagy szerves aminbázisokkal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sói. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolható kompozíciók formájában hozzuk forgalomba. A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, például tabletták, drazsék, zselatin-kapszulák, granulátumok, kúpok, injekciós készítmények, kenőcsök, krémek és zselék lehetnek. E készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos gyógyszerészeti hordozó és segédanyagokat, például talkumot, arabgumit, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsiradékokat vagy olajokat, paraffin-származékokat, glikolokat, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és/ vagy konzerválószereket tartalmazhatnak. A hatóanyagok szükséges napi dózisa a kezelendő rendellenességtől, a beteg állapotától, a kezelés módjától és a hatóanyag aktivitásától függően változik. A 4. vagy 7. példa szerint előállított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
