173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
11 173110 12 hatóanyagot a humán gyógyászatban például orális adagolás esetén napi 0,250—4 g-os, intramuszkuláris adagolás esetén pedig napi három, egyenként 0,5-1 g-os dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (IIc) általános képletű vegyületek közül újak a (XI) általános képletnek megfelelő származékok - ahol R2 hidrogénatomot vagy savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasítható csoportot jelent, míg R’2 jelentése hidrogénatom, savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasítható csoport vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasítható csoportot jelent, R’2 csak hidrogénatomtól eltérő csoport lehet. Ugyancsak újak a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletű származékok - ahol alk 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, R’j jelentése pedig savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasíthatő csoport vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékok 7-klór-Ofoximino-acetil-ecetsav-etilészterből állíthatók elő a J. Med. Chem. 16 (9) 1973 közleményben ismertetett módszerrel. E módszer szerint az R’ helyén savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasítható csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket 7-klór-a-oximino-acetil-ecetsav-etilészter és a megfelelő reakcióképes vegyület reakciója útján állítjuk elő, míg az R’ helyén 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek előállítása során a 7-klór-Ofoximino-acetil-ecetsav-etilésztert a megfelelő alkilezőszerrel kezeljük. A (IV) általános képletű vegyületek előállításában (III’) általános képletű vegyületekből is kiindulhatunk — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent, és ha X klóratomot jelent, R’b hidrogénatomot, savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot képvisel, míg ha X brómatomot jelent, R’b hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot képvisel. Azokat a (III’) általános képletű vegyületeket, amelyekben X brómatomot, R’b pedig hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket — ahol alk jelentése a fenti - brómozószerrel reagáltatjuk. A reakciót a (VII) általános képletű vegyületek , előállításánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Egy előnyös módszer szerint az Ib általános képletű vegyületeket, ahol R”j hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent, oly módon állítjuk elő, hogy egy XIII általános képletű 7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-származékot, ahol Aj savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot jelent, egy II általános képletű savval vagy annak funkciós származékával, ahol Rj egy savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot, R’, egy savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent, reagáltatunk, és a kapott XIV általános képletű vegyületet egy vagy több savas hidrolizálószerrel, egy vagy több hidrogenolizálószerrel, tiokarbamiddal vagy egy vagy több fent említett reagenssel reagáltatjuk. Az imént említett Ib általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R és A hidrogénatomot jelent, és R’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport. A fenti reakcióban kiindulási vegyületként bármely olyan II általános képletű vegyületet használhatunk, amelyben Rj és R’jelentése a fenti, különösen egy a fenti részletes felsorolásban említett csoport. A fentiekben említett előnyös csoportokon kívül megemlíthetjük még a triklóretoxikarbonil- és a 2-tetrahidropiranil-csoportot. A XIII általános képletű kiindulási vegyület Aj szubsztituense előnyösen benzhidril-, terc-butil-, ben- ZÜ-, p-metoxi-, benzil- vagy triklóretil-csoport. Előnyösen úgy járunk el, hogy a XIII általános képletű vegyületet a II általános képletű sav valamely funkciós származékával, így anhidridjével vagy kloridjával reagáltatjuk. Az anhidridet in situ előállíthatjuk a savnak klórhangyasav-izobutilészterrel vagy diciklohexil-karbodiimiddel való reakciójával. Használhatunk azonban más klórhangyasav-alkilészterekkel, dialkil-karbodiimidekkel vagy dicikloalkil-karbodiimidekkel in situ előállított anhidrideket, illetve halogenideket is. Használhatjuk továbbá e savak más származékait, így azidját, reakcióképes amidját vagy reakcióképes észterét. Ez utóbbiakat például úgy kapjuk, hogy a savat hidroxi-szukcinimiddel, p-nitrofenollal vagy 2,4-dinitrofenollal reagáltatjuk. Abban az esetben, ha reagensként a II általános képletű sav halogenidjét vagy klórhangyasav-izobutilészterrel előállított anhidridjét használjuk, akkor a reakciót előnyösen egy bázikus vegyület jelenlétében hajtjuk végre. Bázikus vegyületként használhatunk például egy alkálifém-karbonátot, egy tercier szerves bázist, így például N-metil-morfolint, piridint vagy egy trialkilamint, mint trietilamint. A XIV általános képletű vegyületeknek Ib általános képletű vegyületekké való átalakítása során hidrogénatommal helyettesítjük az Rj és Aj szubsztituenseket. Ha pedig R’j egy savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent, akkor az említett átalakítás ez utóbbi csoportnak hidrogénatomra való felcserélését is magában foglalja. A XIV általános képletű vegyületet e célból egy vagy több savas hidrolizálószerrel reagáltatjuk, ha Rj és Aj savas hidrolízissel eltávolítható csoport és ha K’j savas hidrolizissel eltávolítható csoport vagy alkil-csoport. Ha R, és Aj hidrogenolizissel eltávolítható csoport, és R’j hidrogenolizissel eltávolítható csoport vagy alkil-csoport, akkor a XIV általános képletű vegyületet egy vagy több hidrogenolizálószerrel reagáltatjuk. Ha az Rj, Aj és R’j szubsztituensek közül legalább egyik savas hidrolizissel eltávolítható csoport, és ismét legalább egy másik hidrogenolizissel eltávolítható csoport, akkor a XIV általános képletű vegyületet egy vagy több savas hidrolizálószerrel és egy vagy több hidrogenolizálószerrel reagáltatjuk. Végül abban az esetben, ha az Rj és R’j 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
