173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
37 173110 38 vákuumban leszűrjük, 2x45 ml etanollal mossuk, és vákuumban 20 C°-on szárítjuk, 76,85 g tisztított terméket kapunk. A tisztított terméket 230 ml ecetsavhoz adjuk. Az elegyet 15 percig nitrogén-atmoszférában keverjük, majd az oldathoz 77 ml ionmentes vizet, végül 700 ml vizet adunk. Az elegyet 1 órán át 18—20 C°-on keverjük, ezután körülbelül 10 perc alatt 269 g ammóniumszulfátot adunk hozzá, és 15 perc elteltével az elegybe 3,85 g csontszenet adagolunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a csontszenet vákuumban leszűrjük és 77 ml, 25 % ecetsavat tartalmazó ionmentes vízzel mossuk. A szürlethez 18—20 C°-on, keverés közben 154 ml hangyasavat adunk, az elegyet beoltjuk a végtermék néhány kristályával, és a lombik falának kapargatásával beindítjuk a kristályosodást. Az elegyet 2 órán át 18—20 C°-on, majd 2 órán át 0—5 C°-on keverjük. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 4x77 nü, 5 % hangyasavat tartalmazó ionmentes vízzel mossuk, és 20—25 C°-on vákuumban szárítjuk. 49,45 g terméket kapunk formiátja alakjában. A kapott formiátot 250 ml etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 órán át 45—50 C°-on keverjük, majd 1 órán át 18—20 C°-on tartjuk. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 2x50 ml etanollal mossuk, és vákuumban 20 C°-on, majd 10—15 órán át 35—40 C°-°n szárítjuk. 45,45 g 3-acetoxímetíl-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk; [ot]2p = = +64.5° (c = 0,5 %, 0,5 %-os vizes nátrium-hidrogenkarbonát-oldatban). A kapott termék azonos a 4., 6. és 20. példa szerint előállított vegyülettel. 23. példa Kristályos 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szin-izojner) 19,8 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer; a 4., 6., 20. vagy 22. példa szerint előállított termék) 65 ml 1 mólos metanolos nátriumacetát-oldatban oldunk. Az elegyet 35 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra alatt 40 ml etanolt adunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át jégfürdőn keverjük. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 2x10 ml 1:1 arányú metanol :etanol eleggyel, 2x10 ml etanollal, végül 20 ml éterrel mossuk, 2 órán át vákuumban 45 C°-on szárítjuk, majd 48 órára kénsavval töltött vákuum-exszikátorba helyezzük. 16,191 g kristályos terméket kapunk. Ha a műveleteket a levegő nedvességének teljes mértékű kizárásával végezzük, a következő fizikai állandókkal rendelkező termékhez jutunk: víztartalom: 0,2 % (Karl Fischer módszerrel mérve); metanol-tartalom: <0,1 %, etanol-tartalom: 0,45 % (gőzfázisü kromatográfiával mérve). Elemzés a Ci 6H( 607N5S2Na képlet alapján (M = 477,5); számított: C: 40.24%; H: 3,38%; N: 14,67%; S: 13,43%; Na: 4,81%; talált: C: 39,9 %: H: 3,5 %: N: 14,5 %: S: 13,1%; Na: 4,8 %. A termék levegőn állva vizet vesz fel. A termék kristályos szerkezetét a röntgenspektrum adatai teljes mértékben igazolják. A fenti eljárásban kristályosítószerként etanol helyett izopropanolt is alkalmazhatunk. 24. példa Kristályos 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino-4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) A. lépés: 3-Acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) hangyasavas szolvátja 220 ml tiszta hangyasav és 220 ml víz elegyéhez keverés közben, kis részletekben 87,2 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-dietilammóniumsót (az 5. példa szerint előállított termék) adunk. Az elegyet 30 percig 50 C°-on keverjk, majd lehűtjük, és a kivált 30,1 g trifenil-karbinolt leszűrjük. A szürlethez 450 ml vizet adunk, a kivált kevés csapadékot csontszénen kiszűrjük, és a szürletet vákuumban 40 C°-on csapadékképződésig bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vízmentes etanolt adunk, az elegyet jéggel hűtjük, majd a kivált terméket leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 31,1 g súlyú terméket kapunk. Elemzés a C!6Hi7N5O7S2-HC02H-H20 képlet alapján (M = 541,5): számított: C: 39,3 %; H: 4,08%; N: 13,48%; S: 12,34%; H20;3,46%; talált: C: 39,2%; H: 4,1 %;N: 13,2%; S: 12,8%; H2 0:4,15%. B. lépés: Kristályos nátriumsó 15 g, az A lépés szerint frissen előállított szolvátot 75 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 4,5 g káliumacetátot és 3 g aktív szenet adunk. Az elegyet szűrjük, és a szürlethez keverés közben 5 ml izoprojranolt adunk. Az elegyet 16 órán át 0 C°-on tártjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és 2 órán át vákuumban 50C°-on szárítjuk. 7.95 g kristályos 3-acetoximetil-7-(2-/2- -amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3- -em4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. A terméket rövid ideig levegőn tároljuk. Ekkor a termék elemzési adatai a következők: (Ci6H16Ns Na07S2 • H20 tapasztalatai képlet alapján számítva; M = 495.5): számított: C: 38,78%: H: 3,66%; N: 14,14%; Na: 4,64%; S: 12,94%; talált: C: 38,6 %;H:3,7 %; N: 13,8 %; Na:4,6 %;S: 13,2 %; 25. példa Amorf 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/-2- -metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) A. lépés: 3-Acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tizaolil/-2- -metoxiimino-acetamido)-cef-3-em4-kar bonsav (szin-izomer) etanolos szolvátja 52 g, a 24. példa A. lépése szerint előállított hangyasavas szolvátot 3 liter 96 %-os etanol és 350 ml víz elegyében oldunk. Az elegyet vákuumban körülbelül 300 ml végtérfogatra bepároljuk; ezalatt megindul a kristályos szolvát kiválása. A koncentrá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
