173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
39 1731 TO 40 tumot 1 órán át jégfürdőn hűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, kevés etanollal mossuk, és vákuumban, tömény kénsav fölött szobahőmérsékleten szárítjuk. 44 g 3-acet-oximetil-7- (2-/2-amino4- -tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) etanolos szolvátot kapunk. Elemzés a Ci6H17N507S2 0,8 C2H5OH képlet alapján: számított: C:42,94%;H:4,46%;N: 14,23%; S: 13,02%; talált: C 43,0 %;H:4.4 %;N:14,1 %; Sr42,9 %;----------------------------------B. lépés: Amorf nátriumsó 3 g, az A. lépés szerint előállított etanolos szolvátot 60 ml vízzel elegyítünk, és az elegyhez 0 Ç°-on 0,504 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk keverés közben. A semleges oldatot szűrjük, és azonnal fagyasztva szárítjuk. A kapott terméket ezután rövid ideig levegőn állni hagyjuk. Elemzés a C16Hi6N5Na07Sj -1,5 H20 képlet alapján: számított: C:38,09%;H:3,8 %;N: 13,88%; talált: C:38,2 %:H:3,9 %;N: 13,6 %; 26. példa Kristályos 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino -a cetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) 4,95 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavhoz (szin-izomer; a 4., 6., 20. vagy 22. példa szerint előállitott termék) keverés közben 5 ml etanolt, majd jéghűtés közben 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. A szilárd anyag feloldódása után az elegyhez 15 ml etanolt adunk, és az oldatot vákuumban 30 C°-on bepároljuk. A maradékot etanolban eldörzsöljük, és állandó súlyig szárítjuk, A kapott porszerű anyagot 15 ml metanolban felvesszük. A kristályosodást beindítjuk, és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. 3,407 g kristályos 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/ -2- -metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk. 27. példa Kristályos 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) 0,5 g a 25. példa szerint előállított amorf nátriumsót 2 ml metanolban oldunk. Az oldathoz lassú ütemben, keverés közben 0,25 ml n-butanolt adunk, majd az elegyet 48 órán át hűtőszekrényben (körülbelül 6 C°-on) tartjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, és 3 órán át vákuumban, tömény kénsav fölött 40 C°-on szárítjuk. 0,2 g kristályos 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk. A terméket rövid ideig levegőn tároljuk. Elemzés a Ci 6H16N5Na07S2 • 1,5 H20 képlet alapján: számított: C: 38,09%; H: 3,8 %;N: 13,88%; 0: 26,96%; talált: C: 38,4 %;H:3,8 %;N:13,8 %; 0:27,1 %. A fentiek szerint eljárva az előzőektől kismértékben eltérő (például 0,5 mól. vizet, 1 mól vizet, vagy 1 mól metanolt tartalmazó) kristálymódosulatú termékeket is előállíthatunk. A termékek kristályos jellegét a röntgenspektrum adatai egyértelműen igazolják. 28. példa 3-Acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/-2-hidroxi-imino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) A lépés: 2-(2-amino4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etüészter, szin-izomer 0,8 g tiokarbamidot feloldunk 2,4 ml etanolban és 4,8 ml vízben. 5 perc alatt hozzáadjuk 2 g 4-klór-2-hidroxiimino-acetil-ecetsav-etilészter oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az etanol legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt oldat pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 6-ra állítjuk be. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 40 C°-on megszárítjuk. 1,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 232 C°-on olvad. Elemi össze té tele :CsH903N3S Számított: C: 39,06%:H:4,21%;N: 19.52%; S: 14,9%; talált: C:38,9 %;H:4,4 %;N:19,7 %; S: 14,6%. Az E képlettel szemléltetett vegyület NMR spekturma (DMSO, 60 MHz): (a) 1,25 ppm (J=7 Hz, triplett), (b) 4,27 ppm (J=7 Hz, kvadruplett), (c) 6,83 ppm (szingulett), (d) 7,11 ppm (szingulett), (e) 11,4 ppm (szingulett). B lépés: 2-(2-amino4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav, szin izomer Az A lépésben előállított termék 21,5 grammját hozzáadjuk 200 ml abszolút etanol és 55 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet 45 C°-on melegítjük vízfürdőn 30 percig, ezután jegyes vizes hűtőfűrdőbe tesszük. Az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be, amikoris csapadék válik ki. Ezt kiszűrjük, 50 %-os vizes etanollal, majd éterrel mossuk. Szárítás után 16,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf értéke 70:20:10 arányú etilacetát-etanol-víz eleggyel futtatva: 0,05. C lépés: 2-(2-tritilamino4-tiazolil) -2-tritil-hidroxi-iminoecetsavas nátriumsó, szin-izomer A B lépésben előállított 16,9 g savat 50 ml dimetilformamiddal és 42 ml trietilaminnal keverjük össze. 15 perc szobahőmérsékleten való keverés után az anyag teljesen feloldódik. Az oldatot —20 C°-ra hű tjük le, amikoris a trietilamin-só részben kristályosodik. Az oldathoz —20 C°-on 15 perc alatt hozzáadjuk 54 g tritilklorid 100 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet 40 ml 2 n sósavat tartalmazó 200 ml vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, kétszer 200 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, az oldatokat összerázzuk, a fázisokat szétválasztjuk. A nátriumsó kikristályosodik. A kristályokat tartalmazó anyagot 30 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
