173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
29 173110 30 dimetilformamid és 7,7 ml izopropiljodid elegy ét 4,5 órán át argon-atmoszférában tartjuk. Az elegyhez 250 ml desztillált vizet és 150 ml etilacetátot adunk, keveijük, dekantáljuk, mossuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felvesszük, és a kristályosodást beindítjuk. A kivált kristályos terméket vákuumban leszűrjük, szuszpendálás közben etanollal mossuk, és szárítjuk. 3,26 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk; op.: 182 C°. B. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolil) -2- (1-metil--etoxiimino) -ecetsav 6,8 g, az A. lépés szerint előállított termék, 41 ml dioxán és 8,15 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegy ét 2 órán át vízfürdőn 55 C°-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és 9,5 ml 2 n vizes sósavoldattal pH = 2—3 értékre savanyítjuk. A dioxánt lepároljuk, és a maradékot kristályosodni hagyjuk. A kristályos anyagot vízzel hígítjuk, az elegyet keveijük, a terméket leszűrjük, éterrel eldörzsöljük, és szárítjuk. 5,87 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsavat (anti-izomer) kapunk; op.: 240 C° (bomlás). NMR-spektrum sávjai (CDC13, 60 MHz): 7,66 (tiazol-gyűrű protonjai), 7,31 (tritil-csoport protonjai) ppm. C. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tia-ZOÜ1/-2-/1 -metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav 48 ml tetrahidrofurán, 48 ml metilénklorid és 1,32 ml N-metil-morfolin elegyéhez 5,66 g. a B. lépés szerint előállított terméket adunk. Az elegyet oldódásig melegítjük, majd az oldatot —20 C°-ra hűtjük, és 1,56 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Az elegyet 10 percig -20 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, majd —35 C°-ra hűtjük, és 3,26 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav 60 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá 3,36 ml vízmentes trietilaminnal együtt. Az elegyet 3,5 órán át keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószereket lepároljuk és a maradékot etilacetátban felvesszük. Az oldathoz izopropilétert adunk. Az elegyet keveijük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 5,42 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2- -/1 -metü-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk. Tisztítás céljából 5,82 g, a fenti módon előállitott terméket melegítés közben 20 ml etilacetátban oldunk, és az oldatot 200 mi izopropiléterrel hígítjuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 4,82 g tisztított terméket kapunk. 17. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/1 -metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer) 3,62 g, a 16. példa szerint előállított termék és 16 ml 50 %-os vizes hangyasav-oldat elegyét 20 percig 60 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 16 ml vizet adunk hozzá, keveijük, majd a kivált trifenil-karbinolt vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,23 g trifenil-karbinolt különítünk el. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanolban felvesszük, az elegyet vákuumban ismét bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A rendszert keveijük, és a kristályosodást hűtéssel megindítjuk. A kivált anyagot (kristályos és gumiszerű anyag keveréke) vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,68 g nyers 3-acetoximetil-7- ( 2 -/ 2-amino-4-tiazolil/-2-/1 -metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk. Tisztítás céljából 2 g, a fentiek szerint előállított terméket 5 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 5 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 10 percig keveijük, majd vákuumban szűrjük, és a szűrőlepényt vízzel öblítjük. A szűrletet hangyasavval pH = 3 értékre savanyítjuk, a kapott elegyet 1 órán át jégfürdőn keveijük, majd a kivált gumiszerű anyagot vákuumban leszűijük és vízzel mossuk. Ezt a terméket melegítés közben 10 ml etanolban oldjuk, a kapott oldatot jeges vízzel hütjük, a kivált terméket vákuumban leszűijük, és etanollal, végül éterrel mossuk. 748 mg tisztított terméket kapunk. A szűrletet éterrel hígítjuk. Csapadékkiválás nem észlelhető, egy idő elteltével azonban a rendszerből kristályok válnak ki. A kristályos anyagot vákuumban leszűijük, és etanol-éter eleggyel, majd éterrel mossuk. 177 mg tiszta, kristályos anti-izomert kapunk; op.: körülbelül 200 C° (bomlás). NMR-spektrum sáyjai (DMSO, 60 MHz): 7,46 (tiazol-gyűrű protonjai), 4,43 (izopropil-csoport tercier protonja) ppm. 18. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritiiamino4-tiazolil/-2-/2- -propeniloxiimino/-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (anti-izomer) A. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propenil-oxiimino) -ecetsav-etilészter 6,86 g, a 14. példa A. lépése szerint előállított 2- (2-tritilamino4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter (anti-izomer), 3,51 g kálium-karbonát, 15 ml dimetilformamid és 7 ml alliljodid elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában keveijük. Az elegyhez 250 ml vizet és 150 ml etilacetátot adunk, majd keverjük, dekantáljuk, mossuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban szüljük, és szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, a kristálykiválást beindítjuk, és a kristálykiválás teljessé tétele érdekében az elegyet 0,5 órán át jégfürdőn keveijük. A kivált kristályokat vákuumban leszűijük és mossuk. 4,72 g 2- (2-tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propeniloxiimino) -ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk. 215 mg, a fentiek szerint kapott terméket tisztítás céljából 2 ml metilénklorid és 2 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etanollal hígítjuk, és a terméket jégfürdőn kikristályosítjuk. A kristályos anyagot vákuumban leszűijük, mossuk és szárítjuk. 70 mg tisztított terméket kapunk; op.: 90 C° (meglágyul), 160 C° (megolvad). B. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propenil-oxiimino) -ecetsav 3,71 g, az A. lépés szerint előállított termék, 22 ml dioxán és 4,5 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 110 percig vízfürdőn 55 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 5,25 ml 2 n vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és a dioxánt lepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot vízzel hígítjuk, az elegyet jeges vízzel hűtjük, majd a terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
