173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására

31 173110 32 vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, és éterrel háromszor el dörzsöljük. 2,85 g 2- (2-tritilamrno-4- -tiazolil) -2- (2-propeniloxiimino) -ecetsavat (anti­­-izomer) kapunk; op.: 198 C° (bomlás). NMR-spektrum sávjai (CDCI3, 90 MHz): 7,64 (tiazol-gyűrű protonjai), 7,27 (tritil-protonok) ppm. C. lépés: 3—Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4- -tiazolil/-2-/2-propeniloxiimino/-acetamido) -cef-3- -em-4-karbonsav 2,82 g, a B. lépés szerint előállított terméket 24 ml vízmentes tetrahidrofurán és 24 ml metilénklorid elegyében oldunk, majd az oldathoz 0,66 ml N-metil-morfolint adunk. Az elegyet —20 C°-ra hűtjük, és 0,78 ml klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 3 percig —20 C°-on keverjük, majd —35 C°-ra hűtjük, és 1,63 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá 1,68 ml trietilaminnal együtt. Az elegyet szobahőmérsék­letre hagyjuk melegedni, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilénklorid és 1 n vizes sósavoldat elegyében felvesszük. A rendszert keverjük, dekantál­­juk, vízzel mossuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban szűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal mossuk, majd a szűrle­tet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot izopropiléterrel hígítjuk, és keverjük. A kivált terméket vákuumban leszűrjük, és izopropiléterrel mossuk. 3,08 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4 -tiazolil/-2 -/ 2 -propeniloxiimino/­­-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (anti-izomer) ka­punk. 3,59 g, a fentiek szerint kapott terméket tisztítás céljából 15 ml etilacetátban oldunk. Az oldatot izopropiléterrel hígítjuk. Az elegyet keverjük, a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, és izopropiléterrel mossuk. 3,33 g tisztított terméket kapunk. 19. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/2-pro­­penil-oxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (an­ti-izomer) 2,53 g, a 18. példa szerint előállított termék és 11,5 ml 50 %-os vizes hangyasav-oldat elegyét 20 percig 60 C°-on tartjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált trifenil-kar­­binolt vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 963 mg trifenil-karbinolt különítünk el. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, az elegyet ismét bepárol­juk, majd a kapott gumiszerű anyagot 15 ml vízzel eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,275 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tia­­zolil/-2-/2-propeniloxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4- -karbonsavat (anti-izomer) kapunk. 1,63 g, a fentiek szerint kapott nyers terméket tisztítás céljából 15 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót forrásig melegítjük, majd a terméket vákuumban leszűrjük és etanollal mossuk. 877 mg oldhatatlan terméket különítünk el. A szűrlethez 20 ml étert adunk, a kivált oldhatatlan anyagot vákuumban leszűrjük, 1:1 arányú etanol-éter eleggyel mossuk, és szárítjuk. Újabb 97 mg terméket különítünk el. A szűrletet térfogatának felére bepároljuk. A kristályosán kivált anyagot vákuumban leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk, végül szárítjuk. 162 mg tiszta anti-izomert különítünk el; op.: 180 C° (meglágyul). NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): 7,48 (tiazol-gyűrű protonjai), 2,04 (acetil-csoport proton­jai) ppm. 20. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxi­­imino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) A. lépés: 2- (2-Klóracetamido-4-tiazolil) -2-metoxi­imino-ecetsav-etilészter (szin-izomer) 45,8 g, a 3. példa A. lépése szerint előállított 2- (2-amino-4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) 200 ml metilénkloridban oldunk, és az elegy vízmentesítése céljából 20 ml metilénkloridot ledesztillálunk. A maradékot 10 C°-ra hűtjük, és 50 ml piridint adunk hozzá. Ezután az elegyhez 41 g monoklórecetsav-anhidridet adunk, és oldódásig eny­hén melegítjük. Az elegyet 6 órán át nitrogén-atmosz­férában 20 C°-on tartjuk, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és keverés közben 300 ml 2 n vizes sósavoldatba öntjük. A sósavoldathoz jeget adunk. Az elegyet dekantáljuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátrium-hidrogénkar­­bonát-oldattal mossuk, szárítjuk, csontszénen szűrjük, végül bepároljuk. A maradékhoz 300 ml izopropil­­étert adunk; ennek hatására kristálykiválás indul meg. Az elegyet sűrű pép képződéséig betöményítjük, hűtjük, a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, izopropiléterrel mossuk, és szárítjuk. 45,4 g, az (A) képletnek megfelelő terméket kapunk; op.: 113 C°. A termék metilénklorid és izopropiléter elegyéből végzett átkristályosítás után 118 C°-on olvad. NMR-spektrum sávjai (CDC13, 60 MHz): (a): 1,38 ppm centrumú triplett (J = 7 Hz), (b): 4,05 ppm (szingulett), (c): 4,44 ppm centrumú kvadruplett (J = 7 Hz), (d): 4,33 ppm (szingulett), (e): 7,27 ppm (szingulett), (f): 9,95 ppm (szingulett). B. lépés: 2- (2-Klóracetamido-4-tiazolil) -2-metoxi­imino-ecetsav (szin-izomer) 46 g, az A. lépés szerint előállított termék és 230 ml abszolút etanol elegy éhez 20 C°-on, nitrogén - -atmoszférában 30 ml tiszta, tömény vizes nátrium­­hidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyag feloldódik, majd megindul a nátriumsó kristályosodása, végül az elegy géles masszává alakul. 16 óra elteltével a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, és etanollal mossuk. A kapott sót vízben oldjuk, az oldathoz hűtés közben 100 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet nátriumkloriddal telítjük, és 10 % etanolt tartalmazó etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, csontszénen szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A vizet benzolos kezeléssel kiűzzük. A maradékot metilénkloridban felvesszük, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot hűtjük, a kivált szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, metilénkloriddal mossuk, és szárítjuk. 34,5 g, a (B) képletnek megfelelő terméket kapunk; op.: ~200 C°. A terméket tisztítás céljából aceton és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Elemzés a CgHgC^NjClS képlet alapján (M =277,68): számított: C: 34,60%; H: 2,90%; N: 15,13%; Cl: 12,77%; S: 11,55%; talált: C: 34,81 %; H: 2,8 %; N: 14,8 %; Cl: 12,6 %; S: 11,5 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16

Next

/
Oldalképek
Tartalom