173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
13 173108 14 A 6- (7-klór-2-kinolil) -7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint (olvadáspontja 242°) úgy állítjuk elő, hogy fenilklórformiátot 6-(7-klór -2-kinolil) -5-hidroxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazinnal vízmentes piridinben 60°-on reag áltatunk. A 6- (7-klór-2-kinolil)-5-hidroxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint (olvadáspontja 256-257°) úgy állíthatjuk elő, hogy 6- (7-klór-2-kinolil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint 95:5 térfogatarányú dioxán-vízelegyben 20°-on káliumbórhidriddel reagáltatuhk. A 6- (7-klór-2-5,7-dioxo-5,7-dioxo6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-pirazint (olvadáspontja 253°) 2,3-pirazindikarbonsavanhidrid és 2-amino-7-klór-kinolin ecetsavanhidridben, 130°-on végzett reakciójával állítjuk elő. A 2-amino-7-klór-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 36,7 g 2,7-diklór-kinolin és 700 ml 16 n ammónia-oldat keverékét autoklávban 125°-on 25 óra hosszat melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, 120 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, mire 34 g terméket kapunk. Olvadáspontja 115-120°. 150 ml benzolból átkristályosítva 10 g 2-amino-7-klór-kinolint kapunk. Olvadáspontja 175°. A 2,7-diklór-kinolint R.E. Lutz és munkatársai által leírt módszerrel [J. Am. Chem. Soc., 68, 1322 (1946)J állíthatjuk elő. 10. példa 2,6 g 6- (5-metil-2-piridil)-7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 80 ml vízmentes metilénkloriddal és 7 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,71 g acetilkloridot. Ezután a reakciókeveréket 25°-on 1 óra hosszat keverjük, majd 90 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, majd 30 ml metilénkloriddal háromszor újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 50 ml izopropilétert adunk, és az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, majd 20 ml izopropiléterrel háromszor mossuk. Szárítás után 2,6 g terméket kapunk. Ezt a terméket 45 ml metilénkloridban feloldjuk, és 51 g kovasavgéllel töltött 2,4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Először 300 ml tiszta metilénkloriddal, majd 400 ml 99,5 33,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel, és 500 ml 99:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 600 ml 98:2 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és az ennek megfelelő eluátumokat 20 Torr nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 18 ml acetonitrilből átkristályosítva, 1,3 g 5- (4-acetil-l-piperazinil-karboniloxi) -6- (5-metil-2-piridil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 200°. A6- (5-metil-2-pirídil) -7-oxo-5- ( 1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint 15 g 6-(5-metil-2-piridil)-7-oxo -5- (fenoxi-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4b]pirazinból és 17,8 g vízmentes piperazinból 150 ml acetonitrilben állítjuk elő. 9,85 g 6-(5-metil -2-piridil)-7-oxo -5-(l-piperazinil-karboniloxi)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 182°. A 6- (5-metil-2-piridil)-7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a következő módon állíthatjuk elő : 8,47 g 5-hidroxi-6- (5-metil-2-piridil)-7-oxo-6,7- -dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin 110 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához 20°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 16,4 g fenilklórformiátot. Ezután a reakciókeveréket 20° -on 3 óra hosszat keverjük, majd 5°-ra hűtjük le, és hozzáadunk 15 perc alatt 350 ml vizet. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, 50 ml vízzel négyszer, 25 ml acetonitrillel kétszer és 30 ml izopropiléterrel kétszer mossuk. Szárítás után 11,8 g 6-(5-metil -2-piridil) -7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 176°. Az 5-hidroxi -6-(5-metil-2-piridil) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 32 g 6- (5-metil-2-piridil) -5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-bdioxán-vízeleggyel készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,4 g káliumbórhidridet, és közben a hőmérsékletet 5°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 30 percig 15°-on keveijük, majd 3000 ml jéghideg 4 %-os dinátriumfoszfát-oldatba öntjük. A reakciókeveréket 20°-on 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 150 ml vízzel, majd 50 ml acetonitrillel mossuk. A kapott terméket 1000 ml 85:15 térfogatarányú acetonitril-kloroformelegyből átkristályosítva 17,6 g 5-hidroxi -6-(5-metil-2-piridil) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 240°. A 6- (5-metíI-2-piridil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a következő módon állítjuk elő: 30 g 2,3-pirazin-dikarbonsavanhidrid 300 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenziójához 25°-on hozzáadunk 21,6 g 2-amino-5metil-piridint. Ezután a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 10 percig tovább keveijük, majd 15 percig 100°-on melegítjük. Miután a reakciókeverék 50°-ra lehűlt, hozzáadunk 600 ml izopropilétert, és a hűtést 5°-ig tovább folytatjuk. Ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keveijük, majd az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 50 ml izopropiléterrel háromszor mossuk. Szárítás után 32 g 6- (5-metil-2-piridil) -5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 240°. 11. példa A 10. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2.2 g 6- (5-tekil-2-piridil) -7-oxo -5-(l-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint és 2,62 g benzoilkloridot használva és 60 ml vízmentes metilénkloridban 6 ml vízmentes piridin jelenlétében dolgozva, 2,07 g 5-(4-benzoil-l-piperazinil-karboniloxi) -6-(5-metil -2-piridil))-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 194°. 12. példa A 8. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 14,35 g 6-(5-metil-2-piridil) -7-oxo -5-1-piperazinil-karboniloxid-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint, 3.2 g akrilsavat és 9,25 g diciklonhexil-karbodiimidet 350 ml vízmentes metilénkloridban használva, 2,45 g 5-(4-akriloil -1-piperazinil-karboniloxi) -6-(5-metil-2- -piridil)-7-oxo-6,7-dihidro-5Hpirrolo [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 221°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
