173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
11 173108 12 mossuk. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott száraz maradékot 25 ml etilacetátban feloldjuk, és a kevés oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket ezután 20°-on 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kristályosán kivált terméket szűréssel elválasztjuk, és 2 ml etilacetáttal háromszor mossuk. A szárítás után kapott 4,9 g terméket 100 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást előbb 400 ml tiszta metilénkloriddal, majd 300 ml 99:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel és 300 ml 99:2 térfogatszázalékos metolénklorid-metanol-eleggyel végezzük. Ezeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 200 ml 98:2 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és az ennek megfelelő eluátumokat egyesítve, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva és szárítva, 2,3 g acetonitrillel szolvatált terméket kapunk. Ezt a terméket 50°-on melegített 37 ml dimetilformamidban feloldjuk, és az oldatot 370 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztva, 10 ml vízzel háromszor mosva és szárítva 2,08 g 5- (4-akriloil-l-piperazinil-karbonilox -6-{5-klór-2-piridil) -7-oxo-6,7-di hidro-5 H -pirroloí 3,4-b]pirazinhidrátot kapunk. Olvadáspontja 202-204°. A 6- (5-klór-2-piridil) -7-oxo-5-(l-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 76,4 g 6- (5.-klór-2-piridil)-7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 760 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 86 g vízmentes piperazint. Ezután a reakciókeveréket 20°-on 5 óra hosszat keverjük, majd az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, 25 ml acetonitrillel háromszor és 50 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 30,8 g terméket kapunk, és ezt 750 ml metilénkloridban feloldjuk. A csekély oldatlan anyag eltávolítására az oldatot 2 g aktív szénnel kezeljük, és szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 28,3 g 6- (5-klór-2-piridíl) -7 -oxo-5-( 1 -piperazinil-karboniloxi) -5,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 205°. A 6- (5-klór-2-piridil) -7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 158 g 6-í 5 -klór-2-piridil)-5 -hidroxi -7-oxo-6,7- -dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 1580 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához 5°-on keverés közben hozzáadunk 141 g fenilklórformiátot. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 1 óra hosszat 60°-onmelegítjük, majd a reakciókeveréket 20°-ra lehűlni hagyjuk, és hozzáadunk 4750 ml vizet. A kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk, 250 ml vízzel, majd 150 ml acetonitrillel és 250 ml izopropiléterrel mossuk, és szárítjuk, mire 169 g 6- (5-klór-2-piridil) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- -bjpirazint kapunk. Olvadáspontja 193°. A 6- (5-klór-2-piridil) -5-hidroxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin a következő módon állítható elő: 12 g 6- (5-klór-2-piridil) -5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 120 ml 19:1 térfogatarányú dioxán-vízeleggyel készült szuszpenziójához 13°-on erős keverés közben 1,85 g káliumbórhidridet adunk. Hat percnyi keverés után a reakciókeveréket 600 ml vízbe öntjük, és 6 ml ecetsavval közömbösítjük. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, 30 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, mire 8,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 245°. Ezt a terméket 80 ml kloroformban szuszpendáljuk, és 20°-on fél óra hosszat keverjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztva, 30 ml kloroformmal mosva és szárítva 7,7 g 6- (5-klór-2-piridil) -5-hidroxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 242° A 6- (5-klór-2-piridil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]pirazint úgy állítjuk elő, hogy 100 g 3-[N(5-klór-2-piridil) -karbamoil] -2-pirazinkarbonsav 500 ml tionilkloriddal készült szuszpenzióját lassan visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A gázfejlődés megszűnte után a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékhoz 250 ml dietilétert adunk, és az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk. A szárítás után kapott 91 g terméket (olvadáspontja 236°) 910 ml víz és 3800 ml kloroform keverékében szuszpendáljuk, majd 20°-on egy óra hosszat keverjük, és a kevés oldatlan anyagot szűréssel eltávolitjuk. A szüredékből a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 72 g 6- (5-klór-2-piridil) -5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 237°. A 3-[N- (5-klór-2piridil) -karbamoil] -2-pirazinkarbonsavat úgy állítjuk elő, hogy 100 g 2-amino-5- -klórőpiridin és 58,5 g 2,3-pirazindikarbonsav 1170 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját másfél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióleverék lehűlése után az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk. 350 ml acetonitrillel mosva és szárítva 164 g terméket kapunk. Olvadáspontja 165°. Ezt a terméket 350 ml vízben szuszpendáljuk, pH-ját 330 ml n sósavval 1-re állítjuk be, és a kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk. A kristályokat 75 ml vízzel mosva és szárítva, 100,9 g 3-[N- (5-klór-2-piridil) -karbamoil] -2-pirazinkarbonsavat kapunk. Olvadáspontja 222°. A 2,3-pirazindikarbonsav-anhidridet S. Gabriel és A. Sonn által leírt módszerrel [Chem. Bér., 40, 4850 (1907)] állítjuk elő. A 2-amino-5-klór-piridint F. Friedrich és munkatársai által leírt módszerrel [Pharmazie, 19,(10), 677 (1964)] állíthatjuk elő. 9. példa A 8. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 6,37 g 6- (7-klór-2-kinolil) -7-oxo-5- ( 1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint, 1,19 g akrilsavat és 3,4 g diciklohexil-karbodiimidet 170 ml metilénkloridba használva, 0,87 g 5- (4-akriloil-l -piperazinil-karboniloxi) -6-(7-klór-2- -kinolil) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 150°-on való átalakulás után 226°. A 6- (7-klór-2-kinolil) -7-oxo-5- ( 1 -piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]pirazint az 1. példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 27 g 6- (7-klór-2-kinolil) -7-oxo-5-fenoxikarboniloxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint és 26,6 g vízmentes piperazint 370 ml acetonitrilben használunk; így 20,2 g 6- (7-klór-2-kinolil) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 248°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
