173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
9 173108 10 5-(4-acetil-l-piperazinil-karboniloxi)-6- (7-klór-l ,8- -naftiridin -2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pi razint kapunk. Olvadáspontja 270°. A 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 3,9 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridin -2-il) -7-oxo-5- (fenox i -k a r b o niloxi)-6,7 -dojodrp-5 H-pirrolo[ 3,4-b jpirazin és 3,9 g vízmentes piperazin keverékét 45 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 20°-on 1 óra hosszat keverjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztva, 5 ml acetonitrillel mosva és szárítva, 2,5 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il)-7-oxo-5- ( 1 - pi per azinil-karboniloxi) -5,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 255° körül van (bomlik). A 6-(7-klór-l ,8-nafitiridin -2-il)-7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint úgy állíthatjuk elő, hogy 6,3 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -5 -hidroxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[ 3,4- -bjpirazin 63 ml vízmentes priridinnel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 9,4 g feniklórformiátot, és a hozzáadás folyamán a hőmérsékletet 5°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket fokozatosan 60°-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat tovább melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 350 ml desztillált vízbe öntjük, és közben a hőmérsékletet 10°-on tartjuk. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, egymás után 120 ml vízzel, 40 ml acetonitrillel és 40 ml izopropiléterrel mossuk, és szárítjuk, mire 7,2 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridin -2-U1-) -7-OXO-5- (fenoxi-karboniloxi) -6.7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirozint kapunk. Olvadáspontja 270°. A 6-(7-klór-l ,8-naftiridin -2-il)-hidroxi-7-oxo-6,7- dihidro-5H-pirrolo[pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 7.45 g 6- (7-kór-l ,8-naftiridin-2-il) -5,7-dioxo-6,7- -dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazinnal 288 ml 50:50 térfogatarányű dioxán-metanol-eleggyel készült szuszpen- **0 ziójához keverés és 3°-on való hűtés közben hozzáadunk 9,97 g káliumbórhidridet. Ezután a keverést 3°-on még 2 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és egymásután 24 ml 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol- *5 -eleggyel, 24 ml vízzel, 24 ml 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol-eleggyel és 12 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 5,3 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -5-hidroxi-7-oxo-6.7-dihidro -5-Hpirrolo[3,4- -bjpirazint kapunk. Olvadáspontja 270° (bomlik). A 6-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il)-5,7-dioxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b]pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 3,8 g dimetilformamid 128 ml foszforoxikloriddal gg készült oldatához keverés közben 15°-on fokozatosan hozzáadunk 32 g 6- (7-hidroxi-l ,8-naftiridin-2- -il)-5,7 -dioxo-6,7 -dihidro -5 H-pirrolo[ 3,4-b jpirazint. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd gQ lehűtjük, és kis részletekben ráöntjük 1,3 kg zúzott jégre. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadék pH-ja 5 nem lesz. A kapott kristályokat szárítva 21,3 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- gg -pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 340° (bomlik). A 6- (7-hidroxi-l ,8-naftirídin-2-il) -5,7-dioxo-6,7- -dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következő módon állíthatjuk elő: 22,4 g 2-amino-7-hidroxi-l ,8-naftiridin és 23 g2,3-pirazin-dikarbonsavanhidrid 280 ml ecetsavval 5 készült szuszpenzóját 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakciókeveréket 30°-ra lehűlni hagyjuk, és hozzáadunk 280 ml ecetsavanhidridet. Ezután a reakciókeveréket 10 percig újra visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hagyjuk 10 lehűlni. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, majd 40 ml ecetsavval és 200 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 32,1 g 6-(7-hidroxi-l,8-naftiridin -2-il) -5,7-dioxo-6,7dihidro-5H-pirroio[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 373°. 15 A 2-amino-7-hidroxi-l ,8-naftiridint S. Carboni és munkatársai által leírt [Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965) ] módszerrel állíthatjuk elő. yn 7. példa 5 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 100 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához lassanként hozzáadjuk 0.93 g 2g akrilsav 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, majd 2,66 g diciklonhexil-karbodiimid 25 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, és közben a hőmérsékletet 20°-on tartjuk. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd az oldatlan anyagként kivált diciklonhexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és 5 ml metilénkloriddal háromszor mossuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 25 ml izopropiléterben feloldjuk, és az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk. 12 ml izopropiléterrel kétszer mosva és szárítva 7 g terméket kapunk, ezt 140 ml metilénkloridban feloldjuk, és a kapott oldatot 140 g kovasavgélt tartalmazó, 3,1 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást előbb 140 ml tiszta metilénkloriddal, majd 420 ml 99,5.0,5 térfogatarányú metilénklorid-meteanol-eleggyel, és 1700 ml 99:1 térfogatarányú metilénklorid-etanol-eleggyel végezzük. Az így kapott eluátumokat kiöntjük. Ezután 1400 ml 98,5:1,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és a megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék 50°-on melegített 24 ml dimetilformamidban feloldjuk, és a kapott oldatot 5°-on hűtött 300 ml vízhez lassan hozzácsepegtetjük, majd a kapott szuszpenziót ezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztva, 10 ml vízzel ötször és 10 ml izopropiléterrel háromszor mosva és szárítva, 1,8 g 5-(-akriloil-l-piperazinil-karboniloxi)-6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4- -bjpirazin-hidrátot kapunk. Olvadáspontja 224°. S. példa 5,6 g 6- (5-klór-2-piridil) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[ 3,4-b jpirazin 100 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 20°-on lassanként hozzáadjuk 1,19 g akrilsav 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, majd 3,4 g diciklohexil-karbodiimid 30 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, és a reakciókeveréket 20°-on 1 óra hosszat keverjük. Az oldatlan termékként kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és 10 ml metilénkloriddal kétszer 5
