173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
7 173108 8 kevetük, 20°-ra hagyjuk felmelegedni, további 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 400 ml telített vizes dinátriumfoszfát-oldatot. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 225 ml hideg vízzel mossuk. Levegőn szárítás után 17,5 g 2- (7-klór-l,8 -naftiridin -2- il) -3-hidroxi-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 248°. A 2- (7-klór-l ,8-naftiridin -2-il) -ftálimidet a következő módon állíthatjuk elő : 26,3 g 2- (7-hidroxi-l,8-naftiridin -2-il) -ftálimid, 79 ml foszforoxiklorid és 3,5 ml dimetilformamid keverékét visszafolyatás közben a gázfejlődés megszűntéig forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 650 ml jeges vízbe öntjük, és közben a hőmérsékletet 25° alatt tartjuk. A kapott terméket szűréssel elválasztjuk, 150 ml vízzel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk; így 24,1 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin -2-il) -ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 268°. A 2- (7-hidroxi-l ,8-naftiridin -2-il) -ftálimidet úgy állítjuk elő, hogy 25 g 2-amino-7-hidroxi-l,8- -naftiridin, 70 g ftálsavanhidrid és 1400 ml ecetsav keverékét visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után az oldatlan anyagot szűréssel azonnal elválasztjuk. Ezután megindítjuk a kristályosítást. A kapott kristályokat szűrőn elválasztjuk, egymás után 60 ml dietiléterrel, 90 ml vízzel, 120 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 60 ml vízzel mossuk. Szárítva 17 g 2- (7-hidroxi-l,8-naftiridin -2-íl) -ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 370°. A 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridint S. Carboni és munkatársai által leírt [Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965)] módszerrel állíthatjuk elő. 2. példa 2,16 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin -2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon és 5 ml vízmentes piridin 50 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g acetilkloridot, és közben a hőmérsékletet 20° -on tartjuk. Az így kapott szuszpenziót további fél óra hosszat keverjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és 15 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 25 ml vízzel dekantálva mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 45 ml acetonitrilből átkristályosítva 2 g 3- (4-acetil -1-piperazinil-karboniloxi) -2-(7-klór-l,8- -naftiridin -2-il) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 224°. 3. példa A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,24 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin -2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont, 4,22 g benzoilkloridot és 10 ml vízmentes piridint 100 ml vízmentes metilénkloridban használva, 2,15 g 3-(4-benzoil -1-piperazinil-karboniloxi) -2-(7-klór-l,8-naftiridin -2- -il) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 216°. 4. példa 9,35 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin -2- il)-3- (fenoxi-karboniloxi) -1-izoindolinon és 16,6 g 1-ciklopropilkarbonil-piperazin 93 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 3 óra hosszat 55°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml metilénkloiid és 50 ml víz 4 keverékében feloldjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 25 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 25 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 45 ml metilénkloridban feloldjuk, és ezt az oldatot 220 ml kovasavgélt tartalmazó 40 mm átmérőjű oszlopon vezetjük át. Az eluálást 500 ml metilénkloriddal, majd 500 ml 95:5 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel, 500 ml 90:10 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel és 500 ml 70:30 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel végezzük. E- zeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 500 ml 50:50 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel és végül 500 ml 25:75 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluálunk; az ezeknek megfelelő eluátumokat egyesítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot ezután 290 ml acetonitrilből átkristályosítva és szárítva, 2,6 g 2— (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3-4-ciklopropilkarbonil -1-piperazini-karboniloxi) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 252°. Az 1-ciklopropilkarbonü-piperazint úgy állíthatjuk elő, hogy 86 g vízmentes piperazin és 57 g ciklopropilkarbonsav-etilészter keverékét autoklávban 48 óra hosszat 150°-on melegítjük. A kapott reakciókeveréket frakcionáltan desztillálva, 38 g 1-ciklopropilkarbonil-piperazint kapunk. Forráspontja 1 Torr nyomáson 125—130°. 5. példa 4,32 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- (fenoxi-karboniloxi) -1-izoíndolínon és 7,9 g-1-etoxikarbonil-piperazin 27 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 50”-on 7 óra hosszat melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után hozzáadunk 60 ml izopropilétert, és a kivált oldatlan terméket szűrön elválasztjuk, majd 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk. Ezt a terméket 100 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il )-3- (4-etoxikarbonil-l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 211°. Az 1-etoxikarbonil-piperazin T.S. Moore és munkatársai szerinti módszerrel [J. Chem. Soc., 45, (1929)] állítható elő. 6. példa 2,4 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- -b]pirazin 56 ml vízmentes metilénklorid és 5,6 ml vízmentes piridin keverékével készült szuszpenziójához 1,33 g acetil-kloridot adunk. Ezután a reakciókeveréket 25° -on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 35 ml vizet. A vizes fázist elválasztjuk, majd 20 ml metilénkloriddal kétszer újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 48 ml metilénkloridban oldjuk, és 48 g kovasavgélt tartalmazó, 2,4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Előbb 250 ml tiszta metilénkloriddal, majd 200 ml 99:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel és 150 ml 97,5:,25 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 250 ml 97,5:2,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és az így kapott eluátumot 200 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 75 ml acetonitrilből átkristályosítva 1,75 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
