173075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno(2,3-e)1,2-tiazin-származékok előállítására
9 173075 10 dimetilformamidban felvesszük, 0 °C-ra hütjük és 0,50 g (0,00525 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és víz elegyében felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A tiszta 3-(N-metoxikarbonil-N-metil-szulfamoil)-2-tiofén-ecetsavmetilészterből álló olajos maradékot a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 1 H-NMR-spektrum (CDC13): 5=7,2—7,4 (cjab> 2H, H—4(j0fén és H—5(jofén)> 5=4,2 (s, 2H, -CH2-COOCH3), 5=3,65 (s, 3H, -N-CO-OCH3), 5=3,62 (s, 3H, -CH2-COOCH3), 5=3,3 ppm(s, 3H, —N—CH3). 1,42 g (0,004 61 mól) nyers 3-(N-metoxikarbonil-N-metil-szulfamoil)-2-tiofén-ecetsavmetilésztert 10 ml vízmentes dioxánban oldunk és 0,21 g (0,00485 mól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenzió.val elegyítjük, ezután 50 mg metanolt adunk hozzá és 1 órán át 55-60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jégecettel megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban és telített nátriuinhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük; a szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal többször kirázzuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az azonnal leristályosodó maradék tiszta 3,4-dihidro-4-metoxikarbonil-2-metil-3-oxo-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-l,l-dioxidból áll. Op.: 124— 126 °C (éterből). 0,3 g (1,1 millimól) 3,4-dihidro-4-metoxikarbonil- 2 - metil-3 -oxo-2H-tieno-[2,3-e ] 1,2-tiazin-1,1 -dioxidot és 0,13 g (1,38 millimól) 2-amino-piridint 30 ml vízmentes xilolban oldunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szüljük és jégecetből átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-4-(2-pirídil-karbamoil)-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-l,l-dioxid 255—256 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 0,28 g (75%). 2. példa 0,15 g (0,55 mól) 3,4-dihidro-4-metoxikarbonil-2- -metil-3-oxo- 2H-tieno[2,3-e ]1,2-tiazin-1,1 -dioxidot és 0,071 g (0,71 millimól) 2-amino-tiazolt 30 ml vízmentes xilolban oldunk és a reakcióelegyet félórán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szüljük és jégecetből átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-4-(2-tiazolil-karbamoil)-2H-tieno[2,3-e]l ,2-tiazin 1,1“ -dioxid 236-238 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 0,13 g (70%). 3. példa A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 3 ,4-dihidro-4-metoxikarbonil-2:metil-3-oxo-2H-tieno[2,3-e ]1,2-tiazin-1,1 -dioxidból és aminopirazinból 3-hidroxi-2-metil-N-pirazinil-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidot állítunk elő. Op.: 222-223 °C (bomlás). 4. példa 3,1 g (0,0143 mól) 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-tieno[2,3-e]l ,2-tiazin-1,1-dioxidot nitrogén-atmoszférában 31 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és 1,44 g (0,0143 mól) frissen desztillált trietilaminnak 2,83 g (0,0143 mól) 4-bróm-fenil-izocianáttal képezett oldatához adjuk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 225 ml 3 n sósavba öntjük, a kiváló csapadékot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. 3x20 ml desztillált vízzel mossuk és leszívatással amennyire lehetséges, megszárítjuk. A csapadékot ?5ü ml metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel keverjük és szűrjük. A szerves fázist 4x250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a vizes fázist kevés metilénkloriddal utánrázzuk. Az egyesített vizes fázisokat tömény sósavval erősen megsa'vanyítjuk, a kiváló terméket 3x250 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel keverjük, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot 50 ml kloroformban melegítés közben oldjuk, aktív szenet adunk hozzá, forrón szűrjük és a kikristályosodást dörzsöléssel segítjük elő. A kristályokat szűrjük, kevés hideg kloroformmal digeráljuk. A kapott 4’-bróm-3-hidroxi- 2- me t il-2H-tieno[2,3-e ] 1,2-tiazin-4-karboxanilid-1,1-dioxid 178—179 °C-on olvad (bomlás). 5. példa A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy izocianát-komponensként 4- -klórfenil-izocianátot alkalmazunk. A kapott 4’-klór-3-hidroxi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]l ,2-tiazin-4-karboxanilid-1,1-dioxid 172-173 °C-on olvad. Kitermelés: 2,2 g (41,5%). 6. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat készítünk: 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-4-(2-piridil--karbamoil(-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-1,1-dioxid 0,025 g Hidrogénezett kókuszolaj 1,230 g Kamaubaviasz 0,045 g 7. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készíthetünk: tablettánként 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-4-(2-piridil-karbamoil)-2H-tieno[2,3-e ])1,2-tiazin-5 10 15 20 25. 30 35 40 45 50 55 60 65 5
