173075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno(2,3-e)1,2-tiazin-származékok előállítására
7 173075 8 tása céljából a maradékot 100 ml kloroformmal elegyítjük, majd normál nyomáson bepároljuk. A 3-szulfo-tiofén-2-karbonsavmetilészterből álló barna olaj lehűléskor azonnal kristályosodik. A kristályok higroszkóposak és a levegőn szétfolynak. 7,4 g nyers 3-szulfo-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 50 ml tionilkloridban oldunk és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilészterből álló visszamaradó világossárga olajat petroléterből kristályosítjuk-A 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav-monokáliumsót a következőképpen is átalakíthatjuk a 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilészterré : 50 g (0,203 mól) 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav-monokáliumsót 250 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és keverés közben 85 g (0,406 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá; erős sósavfejlődés lép fel. A reakcióelegyet 90 percen át vízfürdőn keverés közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló szervetlen sókat leszűijük és a foszforoxikloridot vákuumban amennyire lehet ledesztilláljuk. Az olajos maradékot a még jelenlevő szervetlen sók eltávolítása céljából 400 ml vízmentes kloroformban oldjuk, szüljük és bepároljuk. A 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavkloridból álló olajos maradék lehűlésekor kristályosodik és a következő lépésnél tisztítás nélkül felhasználható. 48 g (0,196 mól) ily módon kapott 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavkloridot 500 ml vízmentes kloroformban oldunk, majd 9,6 g (0,3 mól) metanolt adunk hozzá és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk a sósavfejlődés befejeződéséig. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A tiszta 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilészterből álló maradék kikristályosodik. A nyersterméket a következő lépésben felhasználjuk. 43.5 g (0,18 mól) 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 450 ml kloroformban oldunk és 10 °C-on addig vezetünk be száraz metilamint, míg az oldat a megnedvesített pH-papírt meglúgosítja- A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, miközben az oldatnak lúgosnak kell maradnia. Ezután 500 ml vízzel és 500 ml 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk (a vizes fázist minden esetben kloroformmal egyszer-egyszer kirázzuk). Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot tisztítás céljából éterrel kezeljük. A kapott 3-metilszulfamoil-tiofén-2 -karbonsavmetilészter 115—122 °C-on olvad. 23.5 g (0,1 mól) 3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert melegítés közben 50 ml etanolban oldunk, az oldatot 50 ml 3 n káliumhidroxid-oldattal elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után vízzel hígítjuk és metilénkloriddal kirázzuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és 50—50 ml éterrel többször extraháljuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás és az oldószer ledesztillálása után a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú színtelen kristályokat kapunk. A kapott 3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsav vízből átkristályosítható. Op.: 182—184 °C. 11.06 g (0,05 mól) 3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsavat és 15,8 g (0,075 mól) foszforpentakloridot 150 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk és 30 percen át 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban óvatosan térfogatának felére pároljuk. A maradékot 400 ml vízmentes éterrel hígítjuk és a kapott oldatot 1 óra alatt 50 g nitrozometilkarbamidból előállított, - 20 °C-ra hűtött éteres diazometánoldathoz csepegtetjük. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet további 1,5 órán át utóreagálni hagyjuk, majd - 40 °C-ra hűtjük és a kiváló diazometil-(3-metil-szulfamoil-tiofén-2-il)-ketont leszűrjük. Op.: 110—111 °C (etanolból). 3 g (0,0122 mól) diazometil-(3-metilszulfamoil-tiofén-2-il)-ketont 30 ml vízmentes metanolban oldunk és 50 mg ezüstnitrát hozzáadása után 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel többször felfőzzük, az egyesített éteres fázisokat aktívszénnel keverjük és szűrjük. A szűrlet főtermékként 3-metilszulfamoil-2-tiofén-ecetsavmetilésztert tartalmaz, kevés 3-metilszulfamoil-2- -tiofém-ecetsav és 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-tieno[2,3-e]l ,2-tiazin-l ,1-dioxid mellett. A 3-metilszulfamoil-2-tiofén-ecetsav eltávolítása céljából az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal többször kirázzuk szárítjuk és bepároljuk. A 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-1,1-dioxid gyűrűfelnyitása céljából a fent említett bepárlási maradékot 12 ml 1 n metanolos nátriummetilát-oldatban felvesszük, majd az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, tömény sósavval enyhén megsavanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilénkloridban és vízben felvesszük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradék a 3-metilszulfamoil-2-tiofénecetsavmetilészter két konformációs izomerének kb. 1 : 1 arányú keverékéből áll és a következő lépésnél tisztítás nélkül felhasználható. A két izomer-formát oszlopkromatográfiás úton választjuk szét (kovasavgél, szemcseriagyság 0,063—0,2 mm, eluálószer: 4:1 arányú benzol—etilacetát «elegy). Gyorsabban eluálható forma: 1H-NMR (CDCI3): 6=7,2-7,4 (qab, 2H, H-4tiofén és H-5tiofén), 6=4,8-5,3 (m, 1H^N-H, D20 kicserélhető), 6=4,15 (s, 2H, -CH2-COOCH3), 6=3,7 (s, 3H, -0-CH3), 6=2,65 (d, 3H, -NH-CH3, J=6 Hz). Lassabban eluálható forma: 1 H-NMR (CDC13): 6=7,65 (s, 2H, H-4tiofén és H-5Stiofén), 6=5,80-6,20 (m, 1H, -N-H, D20 kicserélhető), 6=4,40 (s, 2H, -CH2-COOCH3), 6=3,40 (s,-0-CH3), 6=2,6 ppm (d, 3H,-NH-CH3, J=6 Hz). Finomvákuumban történő desztillációkor mindkét forma bomlik. 1,15 g (0,004 61 mól) nyers 3-metilszulfamoil-2- -tiofén-ecetsavmetilésztert 4,7 ml metanolos nátriummetilát-oldatban oldunk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
