173075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno(2,3-e)1,2-tiazin-származékok előállítására
5 173075 6 jelenlétében még valamely C1COOR általános képletű Rlórhangyasavészterrel kell reagáltatni. Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, illetve konformációs-izomerjét elszappanosítjuk (pl. lúgos közegben), majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet ciklizáljuk (pl. tionilkloridos kezeléssel). A (II), (IV), (V) és (XIV) (XVI) általános képletű vegyületek is újak. Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakíthatók. E sók pl. alkálifémsók (pl. lítium-, nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. magnézium- és kálciumsók) továbbá aminokkal (pl. trietanolamin, dietilaminoetanol, trietilamin, trimetilamin vagy dietilamin) képezett sók lehetnek. Az R2 helyén bázikus heterociklust tartalmazó (I) általános képletű vegyületek erős savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatók. E célra elsősorban ásványi savak (pl. sósav) alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyulladásgátló, analgetikus és reumaellenes hatással rendelkeznek. Ezen értékes farmakológiai tulajdonságok standard módszerekkel határozhatók meg (pl. patkányon az ismert kaolin-talpödéma teszt). E teszt során a patkány jobb hátsó talpába 0,1 ml 10%-os kaolinszuszpenziót (bolus alba) fecskendezünk és ezáltal akut helyi gyulladást idézünk elő. A teszt-vegyületet orálisan adagoljuk és az alábbi paramétereket mérjük: 1 ) Talpátméró mm-ben (ez a gyulladás hevességének mértéke) 2) Talpra kifejtett nyomás g-ban (a fájdalomküszöb értékeként). A teszt-vegyületet félórával a kaolin-injekció beadása előtt és 3,5 órával az után adagoljuk és a fenti paramétereket 4 órával a kaolin-injekció után mérjük meg. Az ödémagátló hatást a kezeletlen és teszt -vegyülettel kezelt állatoknál mért ödémaintenzitáskülönbség alapján százalékosan fejezzük ki, míg az antinoziceptiv aktivitást a fájdalomküszöb százalékos emelkedése útján határozzuk meg. A fenti teszt során az (I) általános képletű vegyületek ödémagátlást és fájdalomküszöb-emelkedést idéznek elő. Ezenkívül — mint azt megfelelő standard tesztekkel igazoljuk — vérlemezkék aggregációját gátolják és így antitrombotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati hatékonyságát az alábbi táblázatban összefoglalt adatokkal igazoljuk: Példa szerinti Dózis ödémagátló hatás termék mg/kg % 2 30 24 4 10 25 5 30 30 Az (I) általános képletű vegyületek kvalitatíven a gyógyászati felhasználásáról és tulajdonságairól ismert fenilbutazonhoz hasonló hatást fejtenek ki. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 52,1 g foszforpentakloridot 600 ml vízmentes széntetrakloridban oldunk, az oldatot forrásig melegítjük, majd 3 óra alatt 15,8 g 3-hidroxi-2-metoxikarbonil-tiofén és 200 ml széntetraklorid oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 13 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a széntetrakloridot ledesztilláljuk és a reakcióelegyet vákuumban közel szárazra pároljuk. Hűtés közben 450 ml vizet csepegtetünk hozzá, forrásig melegítjük, mejd hűlni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, 25 g nátriumhidrogénkarbonát és 10 g aktív szén vizes szuszpenziójában melegítjük, az aktív szenet kiszűrjük és a lehűtött szűrletet sósavval megsavanyítjuk. A kapott 3-klór-tiofén-2-karbonsav 185—186 °C-on olvad. Üvegautoklávban 8,6 g 3-klór-tiofén-2-karbonsavat 23 ml víz és 2,1 g nátriumhidroxid oldatában feloldunk, majd 5,6 g nátriumhidrogénszulfit és 16 ml víz oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30%-os nátriumhidroxid-oldattal enyhén meglúgosítjuk, majd 0,43 g réz(I)-kloridot adunk hozzá és 16 órán át 143 °C-on melegítjük. Lehűlés után a vörös rézoxidot leszűrjük. Az elegyet 7 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, maid a kiváló átalakulatlan kiindulási anyagot metilénkloridos kirázással eltávolítjuk. A savas oldatot melegítés közben 12 g káliumkloriddal elegyítjük majd 0 °C-ra lehűtjük. Színtelen kristályok alakjában 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav-monokáliumsó válik ki. 8,2 g kapott 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav-monokáliumsót 50 ml vízben oldunk. Az oldatot protonokkal feltöltött ioncserélőoszlopon átfolyatjuk és vízzel addig öblítjük, míg az átcsúrgó folyadék pH-ja 5-ös mértéket mutat. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot kevés vízből átkristályosítjuk. A kapott termék a 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav. 7,6 g 3-szulfo-tiofén-2-karbonsavat 140 ml vízmentes metanolban és 65 ml vízmentes kloroformban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióban képződő vizet temer azeotrop elegy (kloroform-metanol-víz) alakjában töltöttestes oszlopon (1 m) ledesztilláljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A metanol-nyomok eltávolí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
