173075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno(2,3-e)1,2-tiazin-származékok előállítására
3 173075 4 (VI) általános képletű izocianáttal reagáltatunk. Erős bázisként előnyösen tercier aminokat (pl. trietiiamint) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen iners gáz atmoszférában (pl. nitrogén) 0—50 °C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Reakcióközegként aprotikus oldószereket (pl. toluolt, dioxánt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforsavtriamidot) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű izocianátok ismert vegyületek vagy hasonló ismert vegyületekkel analóg módon állühatók elő. Az (I) általános képletű vagyültlek ezenkívül a (IV) általános képletű vegyületek (ahol R, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) ciklizációjával is előállíthat ók. A (II), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok az A-reakció-sémán feltüntetett módon állíthatók elő. A képletekben Hal jelentése halogénatom és R, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott. A (VII) általános képletű vegyületek közül a 3- -klór-tiofén-2-karbonsav ismert vegyület, mely azonben viszonylag bonyolult módon állítható elő. A 3- -klór-tiofén-2-karbonsav egyszerűbb előállítása oly módon történik, hogy az ismert 3-hídroxi-tiofén-2- -karbonsav-metilésztert 80 °C-nál magasabb forráspontú iners oldószerben (pl. kloroform vagy dioxán) klórozószerrel (pl. foszforpentakloriddal) történő reagáltatással a 3-klór-tiofén-2-karbonsavklorid közbenső termékké alakítjuk, melyet a megfelelő savvá hidrolizálunk. A helyettesített 3-klór-tiofén-2-karbonsavakat [R3 és/vagy R4 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek] analóg módon állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítására a bróm-vegyületek is alkalmasak, azonban előnyösen a megfelelő klór-vegyületeket alkalmazhatjuk. A (VII) általános képletű halogéntiofénkarbonsavakat önmagában ismert módon alakítjuk a (VIII) általános képletű szulfo-tiofén-karbonsav-káliumsókká. A (VII) általános képletű vegyületeket réz(I)só katalizátor (előnyösen réz[I]klorid) jelenlétében nátriumhidrogénszulfittal reagáltatjuk, majd a kapott reakcióterméket káliumkloriddal reagáltatjuk. A nátriumhidrogénszulfíttal történő reagál tatásnál optimális kitermelés 143 °C-os reakcióhőmérséklet betartásával érhető el. A (VIII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon pl. erős ioncserélőn alakíthatjuk a megfelelő (IX) általános képletű szabad savvá. A (IX) álta'ános képletű savak észterezését autokatalitikus úton (szulfo rsoDort jelenléte) alkoholkloroform-elegyben végezhetjük cl. (X) általános képletű metilészterek előállítása esetén a karbonsavat metanol-kloroform-elegyben oldjuk és a reakcióelegyet a temer azeotrop (metanol-kloroformos-reakcióközegben képződő víz) elegy forráspontján melegítjük. A (X) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon halogénezőszerek (előnyösen klórozószerek pl. tionilklorid vagy foszforpentaklorid) segítségével alakítjuk a (XI) általános képletű savhalogenidekké. A tionilkloridos klórozást oldószer nélkül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. Foszforpentaklorid alkalmazása esetén a reakciót iners oldószerben (pl. kloroform, széntetraklorid, di-2 oxán) 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (XI) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű szulfo-tiofén-karbonsav-káliumsókból kiindulva a (XII) általános képletű vegyületeken keresztül is előállíthatjuk. A (Vili) általános képletű káliumsót foszforoxiklorid-oldósz er jelenlétében pl. 2 mól foszforpentakloriddal 30 °C és a foszforoxiklorid forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Foszforoxiklorid felesleg helyett iners szerves oldószereket (pl. dioxánt, kloroformot, széntetrakloridot, benzolt, toluolt stb.) is alkalmazhatunk reakcióközegként. A (XII) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkohollal (pl. metanollal) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő reagáltatással alakíthatjuk a (XI) általános képletű észterekké. Oldószerként a megfelelő alkoholt vagy iners oldószereket (pl. kloroformot, széntetrakloridot, dioxánt vagy benzolt) alkalmazhatunk. A (XI) általános képletű vegyületeket aminoalkilezéssel alakítjuk a (XIII) általános képletű vegyietekké. Az aminoalkilezést önmagában ismert módon a (XI) általános képletű vegyület és valamely R] NH2 általános képletű alkilamin reakciójával (ahol Rí jelentése a fent megadott) végezhetjük el. Az aminoalkilezést iners szerves oldószerben (pl. kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, benzol vagy dioxán) szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (XIII) általános képletű vegyületeket elszappanosítással a megfelelő szabad karbonsavakká alakítjuk. A reakciót pl. lúgos (pl. káliumhidroxid) melegítéssel előnyösen vizes-alkoholos közegben végezhetjük el- A kapott szabad karbonsavat a megfelelő savkloriddá alakítjuk, melyet diazometános reagáltatással a megfelelő diazometilketonná alakítunk. A kapott vegyületet ezüstnitráttal és egy kis szénatomszámú alkanollal reagáltatva a megfelelő (XIV) általános képletű vegyülethez jutunk (ez a termék két konformációs-izomer alakban keletkezhet, melyek közül az egyik a (XIV) általános képletű vegyüktnek felel meg, míg a másik kelátszerű hidrogénhid révén ciklikus szerkezetű; melléktermékként a megfelelő (XVI) és/vagy (V) általános képletű vegyületek is képződhetnek). A (XIV) általános képletű vegyületet, illetve konformációs-izomerjét erős bázis (pl. nátriummetilát) jelenlétében egy C1COOR általános képletű klórhangyasavészterrel (ahol R a fenti jelentésű) reagáltatjuk. A kapott (XV) általános képletű vegyületet gyűrűzárással a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A ciklizációt a (IV) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával analóg módon (pl- dioxánban nátriumhidriddel történő melegítéssel) végezhetjük el. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy kiindulási anyagként egy (XIV) általános képletű vegyületet, illetve konformációs-izomeijét vagy egy (XV) általános képletű vegyületet és valamely (III) általános képletű amint alkalmazunk. A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával. kapcsolatban a korábbiakban ismertetett módon végezhetjük el. Amennyiben a (III) általános képletű amint egy (XIV) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba, a kapott terméket erős bázis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
