173072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-(1,3-ditia-2-ciklopnetil)-etil)-dioxa-spiro-alkán származékok előállítására
15 173072 16 éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk; maradékként barnássárga olajat kapunk. Ezt 1 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával 300 ml abszolút metanolban 5 óra hosszat forraljuk visszafolytató hűtő alkalmazásával, hogy az esetleg elszappanosodott terméket újból és zterezzük. Lehűlés után a metanolos elegyet bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék desztillálása útján kapjuk a 3-(2-oxo-5-ciklopenten-l -il)-propionsav-metilésztert, amely 0,5 mm Hg nyomáson 94—100 °C-on forr. Hozam: 75%. NMR: 7,4 ppm (1H); 3,7 ppm (3H, szingulett). Az ibolyántúli színkép jellemző értéke: 225 mja bll) 340 g (2 mól) 3-(2-oxo-ciklopentil)-propionsav-metilészter 750 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához keverés közben, 15-20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 324 g (2,4 mól) szulfuril-klorid 500 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát. Amint a meginduló erős gázfejlődés már csaknem befejeződött (2—5 óra múlva), a reakcióelegyet 30 °C hőmérsékletű fürdőben vákuumban bepároljuk és a maradékot 700 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 303 g (3 mól) trietil-amint. A reakcióelegy hőmérsékletét eközben — a szükséghez képest időnkénti hűtéssel — 45 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet azután éjjelen át állni hagyjuk, majd jeges vízzel kétszer, azután híg ecetsavval semleges reakcióig mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. így 3-(2-oxo-5-ciklopenten-l -il)-propionsav-metilésztert kapunk, fp.: 94-100 °C/0,5 mm Hg. Hozam: 68%. c) 2-(2-Metoxikarboni-etil)-3-oxo-ciklopentánkarbonsav-nitril. 404 g (2,4 mól) 3-(2-oxo-5-ciklopenten-l-il)-propionsav-metilészter és 246 g (2,9 mól) aceton-ciánhidrin elegyéhez 470 ml vízmentes metanolban hozzáadunk 21,6 g (0,4 mól) nátrium-metilátot és ezt az elegyet argon-légkörben, 45-50 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Lehűlés után keverés közben 28 ml jégecetet, majd 1 liter benzolt, 1 liter vizet és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, benzollal kétszer extraháljuk. a benzolos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék frakcionált desztillálása útján színtelen viszkózus folyadék alakjában kapjuk a 2-(2-metoxikarbonil-etil)-3-oxo-ciklopentán-karbonsav-nitrilt, amely 0,1 mm Hg nyomáson 132 —141 °C-on forr. Hozam: 77%. NMR: 3,75 ppm (3H, szingulett) Az infravörös színkép jellemző sávja: 235 cm-1. d) 7-(2-Metoxikarbonil-etil-3,3-dimetil-l ,5-dioxa-spiro[5,4]dec-8-il-karbonsav-nitril 60,5 g (0,31 mól) 2-(2-metoxikarbonil-etil)-3-oxociklopentán-karbonsav-nitril és 48 g (0,46 mól) 2,2- -dimetil-1,3-propándiol 1,5 liter benzollal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 5 ml bórtrifluorid-ét erátot, majd az elegyet vízelválasztó feltét alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Desztilláció útján színtelen viszkózus olajat kapunk, amely 0,2 mm Hg nyomáson 1 50 -157 °C-on forr. Ez a termék két sztereoizomer elegye, amelyek sziiikagélen történő kromatografálás és 9:1 arányú kloroform—víz eleggyel való eluálás útján választhatók szét. A gyorsabban mozgó izomer olvadáspontja 57—61 °C, míg a lassabban mozgó izomeré 49-55 °C. Hozam: 80% (izomerelegy). NMR (izomerelegy): 3,7 ppm (3H, szingulett); 3,5 ppm (4H szingulett); 1,17 ppm (3H, szingulett); 0,7 ppm (3H, szingulett). A fenti módon kapott izomerelegyet szétválasztás nélkül használjuk fel a további reakcióban. e) 7-(2-Karboxietil)-3,3-dimetil-l ,5-dioxa-spiro[5,4 ]dec-8-il-karbonsav-nitril 8,4 g kálium-hidroxid (0,15 mól) 100 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 27,1 g (0,1 mól) 7 -( 2 - metoxikarbonil-etil)-3,3-dimetil-1,5 -dioxa-spiro[5,4]dec-8-il-karbonsav-nitril metanolos oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat, majd 5 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, azután jégecettel semlegesítjük és az oldószert 20 °C hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éter és vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket célszerűen ebben az állapotban reagáltatjuk tovább; kívánt esetben azonban 300 g sziiikagélen történő kromatografálással és 9:1 arányú kloroform-metanol eleggyel történő eluálással tisztíthatjuk. Hozam: 92%. NMR: 10,5 ppm (széles szingulett, 1H); 3,5 ppm (szingulett, 4H); 1,17 ppm (szingulett, 3H); 0,77 ppm (szingulett, 3H). Az infravörös színkép jellemző abszorpció-értéke: 2235 cm-1 (-CN). 0 7-(3-Hidroxipropil)-3,3-dimetil-1,5 -dioxa-spiro[ 5,4 ]dec-8-il-karbonsav-nitril fi) 3,45 g (0,158 mól) lítium-bór-hidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 38,6 g (0,137 mól) 7-(2-metoxikarbonil-etil)-3,3-dimetil-1,5-dioxa-spiro[5,4]dec-8-il-karbonsav-nitrilt adunk. Az elegyet argon-légkörben 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlés után jégecetet csepegtetünk az elegyhez keverés közben, a hidrogénfejlődés befejeződéséig. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot megoszlatjuk éter és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízzel készer, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Színtelen olajszerű nyers terméket kapunk, amely eléggé tiszta a további reakció céljaira. Analitikai tisztaságú minta előállítása céljából sziiikagélen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
