173072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-(1,3-ditia-2-ciklopnetil)-etil)-dioxa-spiro-alkán származékok előállítására
13 173072 14 kítjuk át a (IX) általános képletű alkoholokká. Az olefinek ilyen ún. hídrobórozását H. C. Brown „Hydroboration” (W. A. Benjamin, Inc., 1962) c. munkája, valamint az „Organic Reactions” (John Wiley & Sons, Inc., New York, London, 1963) 13. kötetének 2-54. oldalai ismertetik részletesen. Az említett hidrobórozási reakció két lépésben megy végbe, először egy boránt addícionálunk az olefines kettőskötésre; bóránként például diborán, dialkil-boránok, mint bisz-(3-metil-2-butil)-borán vagy 9-bora-biciklo[3,3,l ]-nonán, vagy pedig monoalkil-boránok, mint 2,3-dimetil-2-butil-borán jönnek tekintetbe. Oldószerként ehhez a reakcióhoz a boránokkal szemben kémiailag közömbös oldószerek alkalmazhatók. Különösen előnyösek az éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy dietilénglikol-dimetiléter. A boránnak a (XXVII) általános képletű olefinre történő addíciója — 20 °C és + 60 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 15 perctől 10 óráig terjedő reakcióidővel történhet. A reakciót célszerűen közömbös gázlégkörben, például nitrogénvagy argon-légkörben folytatjuk le. A reakció termékeként kapott szerves bórvegyületeket azután nátrium-hidroxid-oldatnak és ezt követően hidrogén-peroxidnak a hozzáadása útján oxidáljuk. Ezt 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös, ha 3 n nátrium-hidroxid-oldatot és 30%-os hidrogén-peroxidot alkalmazunk a reakció lefolytatására. Az oxidáció befejezése után valamely vízzel nem elegyedő oldószert, például dietilétert adunk a reakcióelegyhez, a vizes fázist előnyösen nátrium-kloriddal vagy ammónium-szulfáttal telítjük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk a reakciótermék elkülönítése céljából. A kapott nyers reakcióterméket kívánt esetben kromatográfiai úton vagy desztilláció útján tisztíthatjuk. A fenti módon kapott (IX) általános képletű alkoholokat azután az eljárás d/4.—d/6. lépéseiben az elő zők során már ismertetett módon alakítjuk át az (I) általános képletű végtermékké. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes kiindulási anyagok a természetben elő nem forduló prosztaglandinok előállítására. így például az alábbi módon állíthatunk elő ezekből a vegyületekből prosztaglandin-analógokat: Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (XXVIII) általános képletű foszfonáttal a Horner- Emmons—Wittig-reakció szerint reagáltatjuk és így a (XXIX) általános képletű telítetlen ketonokhoz jutunk. Ezeket valamely komplex fém-hidriddel, például valamely alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, amikoris a ketocsoport 15-hidroxil-csoporttá alakul át, majd savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránt addícionáltatunk a vegyületre és így a (XXX) ált a lános képletű tetrahidropiraniléter-származékokhoz jutunk. A kapott (XXX) általános képletű vegyületeket metil-jodiddal reagáltatjuk acetonban, kalcium-karbonát hozzáadásával, 50 °C körüli hőmérsékleten történő melegítés útján; így a (XXXI) általános képletű aldehidek képződnek. Ezeket a 4-karboxipropil-trifenil-foszfónium-brónádból nátrium-hidrid dimetil-szulfoxidos oldatában, Witting [J. Org. 28,1128 (1963)] szerint kapott iliddel reagáltatjuk, amikoris a megfelelő (XXXII) általános képletű karbonsavat kapjuk, amelyből a két éter-védőcsoportot kíméletes savas hidrolízissel, 20-50 °C hőmérsékleten lehasítjuk; ezt a reakciót vagy egy lépésben végezzük 10%-os vizes oxálsav jelenlétében, vagy pedig két lépésben, előbb körülbelül 2%-os vizes-alkoholos oxálsawal, szobahőmérsékleten történő kezeléssel, majd ezt követően aceton és p-toluolszulfonsav jelenlétében történő melegítéssel. A leírt vagy ehhez hasonló módon szintetizált vegyületek különösen spazmogén, illetőleg spazmolitikus tulajdonságaikkal, elsősorban bronchus-tágító és vérnyomáscsökkentő hatásaikkal tűnnek ki, ugyanakkor a természetes E-, F- és A-prosztaglandinokhoz képest lényegesen nagyobb stabilitást mutatnak. E tulajdonságaik alapján ezek a termékek ig e n előnyösen alkalmazhatók gyógyszerekként. A ia] Jlmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait kcceiebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa a) 3-(2-Acetoxi-1 -ciklopentenil)-propionsav-metilészter 85 g (0,5 mól) 3-(2-oxo-cikbpentil)-propionsav-metilészter és 75 g (0,75 mól) izopropenil-acetát elegyét 1 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával, nedvesség kizárásával forraljuk és a reakció folyamán felszabaduló acetont egy oszlopon keresztül ledesztillljuk. Körülbelül 6 óra múlva 50 °C alatti hőmérsékleten már további anyag nem desztillál ít. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd keverés köz ien beöntjük hexán és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyébe. További 10 perces keverés után a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és ledesztilláljuk. A termékként kapott 3-(2-acetoxi-l-ciklopentenil)-propionsav-metilészter 0,6 mm Hg nyomáson 84-90 °C-on forr. Hozam: 89 %. NMR: 3,7 ppm (3H, szingulett); 2,15 ppm(szingulett). b) 3-(2-Oxo-5-ciklopenten-l-il)-propionsav-metilészter. bi) 97 g (0,46 mól) 3-(2-acetoxi-l-ciklopentenil)-propionsav-metilészter, 370 ml kloroform, 500 ml víz és 47 g kalcium-karbonát elegyébe 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, 45 perc alatt becsepegtetjük 75 g (0,47 mól) bróm 125 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és először híg, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 125 ml abszolút (Úmetil-formamídban oldjuk és ezt az oldatot hozzáadjuk 82 g lítium-bromid és 80 g lítium-ka rbonát 900 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 30 percig forraljak visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlés után 2,5 liter jeges vízbe öntjük. Az elegyet hűtés közben, 5 n sósav hozzáadása útján 2 pH-értékre állítjuk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
