173072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-(1,3-ditia-2-ciklopnetil)-etil)-dioxa-spiro-alkán származékok előállítására
7 173072 8 majd a szerves oldószeres fázisból desztilláció útján nyerjük ki a (VI) általános képletű nitrilt. E reakciólépés során elvileg számolni kell cisz-transz-izomerek képződésével. D. Varech és munkatársai, Bull. Soc. Chim. 6, 1622 (1965) vizsgálatai szerint alkalikus körülmények között túlnyomórészt a stabilabb transz-konfigurációjú vegyület keletkezik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának itt leírt lépéseiben több esetben spirociklusos nitrileket (mint például a (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) általános képletű vegyületek) ismertettünk, amelyeknél egyensúlyi feltételek mellett, vagyis alkalikus közegben cisz-transz-izomerelegyek léphetnek fel, amelyeket kromatográfiai úton szétválaszthatunk. A találmány szerinti eljárásban akár a tiszta izomerekkel, akár az említett izomerelegyekkel folytathatjuk le a további reakciólépéseket; a szintézis további menete szempontjából ennek nincsen jelentősége, minthogy a prosztaglandin-szintézis végén a ciklopentanon-gyűrű mindkét alifás oldallánca alkalikus körülmények között a termodinamikailag stabilabb transz-konfigurációba kerül. Az említett általános képletekben a folytonos vonalakkal jelölt kötések a ciklopentán-karbonsav-nitril-származékokban mind a cisz-, mind pedig a transz-izomereket magukba foglalják. A találmány szerinti eljárás a/5. lépésében a (VI) általános képletű ketonokból (VII) általános képletű diolokkal történő, savval katalizált kondenzáció útján kapjuk a (VIII) általános képletű ketálokat. Ezt a reakciót előnyösen vízmegkötő anyagok jelenlétében folytatjuk le; erre a célra például magnézium-szulfát, kalcium-klorid, molekulaszűrők (előnyösen 3-4 Â pórusmérettel) vagy ortoészterek alkalmazhatók, de eltávolítható a képződő víz azeotrop desztilláció útján is. Savas katalizátorként példá ul savak, mint p-toluolszulfonsav, oxálsav vagy fumársav, továbbá savas ioncserélők vagy Lewis-savak, mint bórtrifluorid-éterát alkalmazhatók. A ketálképzést előnyösen valamely aprotikus oldószerben, mint klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, nyíltláncú vagy ciklusos éterben, mint valamely dialkiléterben, glíkol-dialkiléterben, diglikol-dialkiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban folytatjuk le. Szénhidrogénként különösen benzol, toluol vagy xilol alkalmazható előnyösen. A találmány szerint eljárás e lépésének egyik előnyös kiviteli módja esetében a (VI) általános képletű ketont 1 -3 mól (VII) általános képletű diollal benzolban vagy toluolban, bórtrifluorid-éterát jelenlétében melegítjük és eközben a reakció során keletkező vizet azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. A kapott reakcióterméket feldolgozás után desztillációval tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás a/6. lépésében a (VIII) általános képletű vegyületek észter-funkciój át szelektíven redukálhatjuk és így a (IX) általános képletű alkoholhoz jutunk. E redukció céljaira komplex fémhidridek, például nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid vagy lítium-bór-hidrid alkalmazhatók. A lítium-bór-hidridet in situ is előállíthatjuk nátrium-bór-hidrid és lítium-klorid reakciója útján. A redukció lefolytatására oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, mint benzolt, különösen pedig étereket, 4 mint tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazunk. Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében a (VIII) általános képletnek megfelelő észtert tetrahidrofuránban lítium-bór-hidriddel körülbelül 2-4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, az oldószert elpárologtatjuk és a reakcióterméket valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, például dietiléterben oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk és bepároljuk; maradékként a (IX) általános képletnek megfelelő alkoholt kapjuk nyers állapotban és ezt vagy közvetlenül tovább reagáltatjuk, vagy pedig desztillá.lássál, vagy kromatografálással tisztítjuk. A (IX) általános képletű alkoholok előállíthatok az eljárás a/6’. lépése értelmében oly módon is, hogy a (VIII) általános képletnek megfelelő észtert szelektív elszappanosítással a megfelelő (X) általános képletű karbonsavvá alakítjuk át; ezt a reakciót például valamely bázis, mint kálium-hídroxid 1-1,5 mól mennyiségével, valamely alkalmas oldószerben, például etanolban vagy dioxán és víz elegyében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, majd az így kapott (X) általános képletű karbonsavat valamely szelektív redukálószerrel a megfelelő (IX) általános képletű alkohollá redukáljuk. E redukció céljaira különösen bór-hidrogének, például diborán alkalmasak, valamely alkalmas oldószer, például dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Az eljárás a/7. lépésében a (IX) általános képletű alkoholokat a (XI) általános képletű vegyületekké oxidáljuk, valamely, az alifás alkoholok aldehidekké történő oxidálására használatos ol lőszerrel. Ilyen oxidációs módszereket például Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1. kötet, 159. old. (Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1954) ismertet. További alkalmas oxidálószerként ólom-tetraacetát, mangán-dioxid, továbbá a tioéterekből, mint dimetil-szulfidból vagy tioanizolból klórral vagy N-klór-szukcinimiddel képezett komplexek - J. Ám. Soc. 96, 7586 (1972), J. Org. Chem. 38, 1233 (1973) - valamint dimetil-szulfoxid különféle koreaktáns anyagokkal — J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965), 88, 1762 (1966), 89, 5505 (1967); Chem- Rev. 67, 247 (1967) - jönnek tekintetbe. Különösen előnyös módszer a króm-trioxiddal piridin jelenlétében, adott esetben diklór-metán további oldószerként való alkalmazásával történő oxidáció, amint ezt a Tetrahedron Lett. 1968,3363 közleménye ismerteti. A (XI) általános képletű aldehidek az eljárás a/7’. lépése értelmében közvetlenül is előállíthatok a (VIII) általános képletű észterekből. E szelektív redukció lefolytatására komplex fém-hidridek, mint lítium-alumínium-hidrid, pátrium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid vagy egyszerű fém-hidridek alkalmazhatók. A reakció lefolytatása céljából a redukálószer számított mennyiségét vagy adott esetben csekély feleslegét (1-1,2 redoxi-ekvivalens) adjuk a redukálandó vegyülethez. A redukciót + 20 °C és — 100 °C közötti, előnyösen — 30 °C és — 80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként a redukálószerrel szemben közömbös oldószert, például valamely szénhidrogént, mint toluolt 5 .10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
