173072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-(1,3-ditia-2-ciklopnetil)-etil)-dioxa-spiro-alkán származékok előállítására
3 173072 4 pentil)-etil]-3-oxo-ciklopentánkarbonsav-nitrilt egy (VII) általános képletű diollal - ahol Y jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében, és 5. a fenti módon kapott (XIII) általános képletű nitrilt valamely komplex fémhidriddel redukáljuk, vagy c) 1. a (XVII)képletű 3-(2-oxo-ciklopentil)-propionsav-nitrilt valamely alacsony forráspontú keton rövidszénláncú alkánsawal képezett enolészterével reagáltatunk, 2. a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — halogénezzük, vagy 2’. a (XVII) képletű 3-(2-oxo-ciklopentil)-propionsav-nitrilt halogénezzük, 3. a fenti módon kapott (XIX) általános képletű halogénketont — ahol X jelentése a fentivel egyező - dehidrohalogénezzük, 4. az így kapott (XX) képletű 2-(2-oxo-5-ciklopenten-l-il)-propionsav-nitrilt a (VII) általános képletű diollal - ahol Y jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk, 5. az így kapott (XXI) általános képletű ketált - ahol Y jelentése a fentivel egyező — redukáljuk, 6. a kapott (XXII) általános képletű aldehidet — ahol Y jelentése a fentivel egyező - 1,2-dimerkapto•etánnal reagáltatjuk, 7. a fenti módon kapott (XXIII) általános képletű tioacetált — ahol Y jelentése a fentivel egyező — szelektíven hidrolizáljuk, 8. a kapott (XXIV) képletű 2-[2-(l,3-ditia-2-ciklopentil)-etil]-2-ciklopenten-l-ont valamely kis szénatomszámú ciánhidrinnel reagáltatjuk, 9. az így kapott (XVI) képletű 2-[2-(l ,3-ditia-2-ciklopentil)-etil]-3-oxo-ciklopentánkarbonsav-nitrilt valamely (VII) általános képletű diollal - ahol Y jelentése a fentivel egyező - reagáltatjuk savas katalizátor jelenlétében, és 10. az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése a fentivel egyező — valamely komplex fémhidriddel redukáljuk, vagy d) 1. a (XXV) képletű 2-allil-2-ciklopenten-l-ont bázisos közegben valamely alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, 2. a kapott (XXVI) képletű 2-allil-3-oxo-ciklopentán-karbonsav-nitrilt valamely (VII) általános képletű diollal — ahol Y jelentése a fentivel egyező — reagáltatjuk savas katalizátor jelenlétében, 3. az így kapott (XXVII) általános képletű ketált — ahol Y jelentése a fentivel egyező — valamely bórhidriddel reagáltatjuk, majd - előnyösen hidrogénperoxiddal - oxidáljuk, 4. az így kapott (IX) általános képletű alkoholt - ahol Y jelentése a fentivel egyező - oxidáljuk, 5. a kapott (XI) általános képletű aldehidet - ahol Y jelentése a fentivel egyező - dimerkapto-etánnal reagáltatjuk savas katalizátor jelenlétében, 6. az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése a fentivel egyező - valamely komplex fémhidriddel redukáljuk. A találmány szerinti eljárás - amint ezt fentebb már említettük - értékes bronchodilatatorikus és vérnyomáscsökkentő hatású prosztaglandin-analógok szintézisében kiindulási anyagként felhasználható vegyületek előállítását teszi lehetővé. Ismeretesek voltak már különféle eljárások az említett prosztaglandinanalógok szintézisére; ezekben az eljárásokban általában más kiindulási anyagokat alkalmaztak és így - különösen a kettőskötés helyzete szempontjából — eltérő szerkezetű közbenső, illetőleg végtermékeket állítottak elő. Ilyen eljárásokat például N. A. Abraham, Tetrahedron Lett., 1973, 451; J. Bayhi és T. Boyri, Tetrahedron Lett., 1972, 3815 és J. Org. Chem., 37, 2132 (1972); E. J. Corey és Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 1971, 4755; J. Martel és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1972, 1491 ismertetnek. A találmány szerinti új eljárás így egy új és előnyös utat nyit meg a gyógyászati szempontból értékes prosztaglan din -analógok szintézisére. A találmány szerinti eljárás a) változatának 1. lépésében valamely (II) általános képletű 3-(2-oxo-ciklopentil)-propionsav-észterből indulunk ki; ezeket a vegyületeket a J. Am. Chem. >oc. 85, 207 (1963) közleményben ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületet azután a megfelelő (III) általános képletű enolészterré alakítjuk át. Ezt a reakciót önmagában ismert módon folytatjuk le, például valamely alacsony forráspontú keton enolészterével történő reagáltatás útján. Enolészterként elsősorban izopropenil-acetát jön tekintetbe. A reakciót valamely savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, tömény kénsav vagy valamely savas ioncserélő jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például ciklohexánban vagy benzolban, vagy pedig oldószer alkalmazása nélkül folytatjuk le. Az eljárás e lépésének egyik előnyös foganatosítási módja esetében a 3-(2-oxo-ciklopentil)-propionsav valamely rövidszénláncú alkilészterét feleslegben alkalmazott izopropenil-acetáttal melegítjük katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében és a reakció folyamán képződő acetont ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A reakció befejeződése után a savat például nátrium-karbonát segítségével eltávolítjuk és a kívánt (III) általános képletű enolésztert vákuumdesztilláció útján különítjük el a re akcióé légy bői. A fenti módon kapott (III) általános képletű enolésztert azután valamely halogénezőszerrel, például N-bróm-szukcinimiddel vagy valamely elemi halogénnel, előnyösen brómmal való reagáltatás útján alakítjuk át az eljárás a/2. lépésében a (IV) általános képletű halogénketonná. E reakció lefolytatására reakcióközegként valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint valamely szénhidrogén, például petroléter vagy ciklohexán, valamely halogénezett szénhidrogén, például szén-tetraklorid, kloroform vagy diklór-metán alkalmazható, adott esetben vízzel kombinálva. A reakció - 10 °C és ♦ 50 °C közötti, előnyösen - 5 °C és ♦ 5 °C közötti hőmérsékleten kerül lefolytatásra; előnyösen valamely savmegkötőszer, például nátrium-hidrogénkarbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében dolgozunk. Az eljárás e lépésének egyik előnyös foganatosítási módja esetében valamely (III) általános képletű enolészterhez kloroform és víz elegyében, 0 °C hőmérsékleten moláris mennyiségű brómot csepegtetünk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
