173067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidopaminergiás hatású N-(4-piperidinil)-benzamidok sóinak előállítására
3 173067 4 szervetlen és szerves savakkal reagáltatjuk a kapott terméket. Ilyen sók például a szulfát, hidrogénhalogenid, foszfát, rövidszénláncú alkánszulfonát, arilszulfonát, 1—20 szénatomos alifás mono-, di- vagy tribázisú savak egy vagy több kettős kötést tartalmazó aril gyűrűt és más funkciós csoportot, például hidroxil-, amino- vagy keto-csoportokat tartalmazó sói, adott esetben hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-rövidszénláncú alkil-amino-szulfonamido-csoporttal szubsztituált aromás savak sói. A találmány szerint előállított vegyületek antidopaminergiás tulajdonságokat mutatnak és állatoknál antagonizálják az apomorfin hatását, lokális érzéstelenítő hatásuk van, valamint patkányon és egéren catatoniát idéznek elő. Ezenkívül kimutatták, hogy embernél és állatnál elősegítik a gyomor kiürülését. így például az N-[4- -(1 ’-benzil)-piperidil]-2-metoxi-4-amino-8-klór-benzamid és sói emberen és állatnál meggyorsítja a gyomor kiürülését 0,1/100 jug és 20 mg-os dózisban. 0,1-1000 mg napi dózisnál gasztrointesztinális eredetű vértolulásos szívbetegségek és operáció utáni állapot és más gasztrointesztinális rendellenességek, például emésztési zavar, szélszorulás, epe regurgitatio vagy hiatus hernia, peptikus fekély, reflex vasophagitis, gasztritis duodenitis és epekőbántalom okozta szédülés és hányás kezelésére vagy a béltraktus radiográfiájához segédanyagként és idegcsillapítóként vagy nyugtatóként is használható. A vagyületek lényegesen kisebb zavarokat okoznak a központi idegrendszerben, mint a chlorpromazine vagy más fenotiazin típusú hányás elleni szerek, valószínűleg a szelektívebb antidopaminergiás hatás következtében. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk: 1. példa 3 g Raney-nikkel W-7-t 4,5 g 4-(2’-metoxi-4’-amino-5’-klór -benzamido)-1 -benzil-piridinium-bromid, 300 ml 90%-os alkohol és 1,4 ml trietilamin elegyéhez adunk. Ezt az elegyet 70 °C-on 50 atm nyomáson 15 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban desztilláljuk. A kapott maradékot híg nátrium-hidroxid oldattal porítjuk, többször mossuk vízzel, szárítjuk, majd metanolból történő átkristályosítással 2,3 g N-[4’-(l ’-benzil)-piperidil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 193-195 °C. A szabad bázist sósavgázzal telített etanolos oldattal kezeljük, és így kapjuk a hidroklorid-monohidrátot, op.: 217-219 °. (Termelés: 61%) Az 1. példában leírt módon a következő vegyületeket állítottuk elő: N-[4’-(r-m-metoxi-benzil)-piperidil]-2- metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 226-227°C (Termelés: 79%) N-[4’-(l ’-p-metoxi-benzil)-piperidil]- 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 238—239 °C (Termelés: 80%) N-[4’-0’-m-klórbenzil)-piperidil]-2- metoxi-4-amino-5-klórbenzamid-hidroklorid, op.: 204-206 °C (Termelés: 65%) 2 N-[4’-(l ’-cinnamil)-piperidil]-2-metoxi- 4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 257-259 °C (Termelés: 60%) N-[4’-(r-/3,4-metiléndioxi/-fenil)-piperidil]-2- metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 264—266 °C (Termelés: 75%) N-[4’-( 1 ’-/2”-tienil/)-piperidil]-2-metoxi- 4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 231-233 °C (Termelés: 68%) N-[4’-(r-p-klórbenzil)-piperidil]-2-metoxi- 4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 253-256 ° (Termelés: 69%) N-[4’-(l’-difenil-metil)-piperidil]-2-metoxi- 4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 153-159 °C (Termelés: 71%) N-[4’-( 1 ’-o-metoxi-benzil)-piperidil]-2-metoxi- 4-amino-5-klór-benzamid, a hidroklorid olvadáspontja: 165—168 °C N-[4’-(r-fenetil)-piperidil]-2-metoxi-4- amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 247-250 °C (Termelés: 67%) N-[4’-(l’-benzil)-piperidil]-2-metoxi-5- metilszulfonil-benzamid-hidroklorid, op.: 206-208 °C (Termelés: 69%) N-[4’-(l’-fenetil)-piperidil]-2-metoxi- 4-amino-5-klór-benzamid-hidroklorid, op.: 243-245 °C (Termelés: 77%) N-[4’-(l’-benzil)-piperidil]-2-metoxi-4- acetamido-benzamid-hidroklorid, op.: 215-217 °C (Termelés: 68%) N-[4’-(l ’-benzil)-piperidil]-2-metoxi-5- szulfonamido-benzamid-hidroklorid, op.: 176-178 °C (Termelés: 61%) 2. példa 3,4 g l-benzil-4-(2’-metoxi-4’-amino-benzamido)-1,2,5,6-tetrahidropiridin, 25 ml víz és 25 ml ecetsav, valamint 0,5 g platinaoxid elegyét 19 óra hosszat hidrogénezzük 50 °C-on és 3,5 atm nyomáson. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a maradékot vízbe öntjük, 2n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljok. A kloroform kivonatokat megszárítjuk, vákuumban desztilláljuk, és a kapott száraz maradékot acetonban feloldjok. Ehhez az oldathoz kis részletekben sósav metanolos oldatát adjuk, majd 3,1 g N-[4’-(l’-benzil)-piperidil]-2-metoxi-4- -amino-benzamid-dihidroklöridot kapunk, melynek olvadáspontja 215-217 °C. (Termelés: 75,6%) 3. példa N- [ 4 ’ - ( 1 ’ - b enzil)-piperidil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamido-fumarát (C20H24CIN3O2 • C4H4O4) 3,75 g N-[4’-(r-benzil)-piperidil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot 130 ml metanolban feloldunk és a forró oldatot 1,2 g fumársav 80 ml acetonnal és 20 ml metanollal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot szűrjük, majd lehűtjük és a kikristályosodott termék súlya 2,7 g, mely 209-210 °C-on olvad. (Termelés: 54,5%) Hasonló módon az N-[4’-(l’-benzil)-piperidU]-2- -metoxi 4-amino-5-klór-benzamid következő sóit állítottuk elő: 5 10 15 . 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
