173063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
9 173063 10 A kapott kristályokat dietiléter és n-hexán elegyből átkristályosítjuk, majd benzolban oldjuk. A benzolos oldatot 5x azeotrop desztillációnak vetjük alá. Tiszta kristályos 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- hidroximetil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-benzilésztert kapunk. Op.: 51—57 °C. 12. példa 1,13 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- formil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxietil-észter és 15 ml etanol szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 80 mg nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakcióelegy pH-ját híg sósavval 6-ra állítjuk be jéghűtés közben, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és a vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert olajat n-hexános kezeléssel kristályosítjuk. A terméket dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 900 mg tiszta kristályos 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbon il-6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxietil-észtert kapunk. Op.: 99-100 °C. 13. példa 1,5 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etQXikarbonil-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-(N-metil- N-benzilamino)-etilészter és 15 ml etanol oldatához keverés és jéghűtés közben 112 mg nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet további 20 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegy pH-ját 0,1 n sósavval 6—7 értékre állítjuk be jéghűtés közben és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot és vizet adunk, majd a vizes fázist etilacetáttal kétszer mossuk. A kapott extraktumot és a mosófolyadékokat egyesítjük, vízzel mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 1,48 g 2-metii-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil- 6-hi d roxi me til-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(N-metil-N-benzilamino)-etilésztert kapunk. I.R. spektrum (film) v (cm“1): 3390, 1730, 1680, 1650, 1600, 1520, 1460, 1345, 1200, 1100, 1025, 900, 780, 740, 700. N.M.R. spektrum (ő : CDC13 + D2 O) ppm: 1.2 (3H, t, J=7Hz), 2.2 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6Hz), 3.53 (2H, s), 3.97 - 4.26 (4H, m), 5.14 (1H, s), 7.28 - 8.15 (10H, m). A kapott olajat dietiléterben oldjuk és az oldathoz 225 mg 21%-os etanolos sósavat adunk. A kiváló olaiat dietiléterrel dekantálással többször mossuk és elporítjuk. 540 mg poralakú 2-(N-metil-N-benzilamino)-etil-2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbon il -6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3-karboxiláthidrokloridot kapunk, mely 89 °C-on megbamulás közben bomlani kezd. I.R. spektrum (nujol) v (an-1): 3300, 2600, 1680, 1525, 1375, 1350, 1200,1095,740,700-14. példa 329 mg poralakú 4-(2-klór-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -formil-1,4<lihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter és 10 ml etanol oldatához jéghűtés közben 25,11 mg nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 50 percen át keveijük, majd híg sósavval 4—5 értékre savanyítjuk. Az etanol ledesztillálása után a maradékhoz vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, a kristályokat (kb. 280 mg) dietiléter és n-hexán elegyében oldjuk és hűtőszekrényben állni hagyjuk. 184 mg kristályos tiszta 4-(2-klór-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidro ximetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 187-188 °C. 15. példa 4,70 g 2-Metil-4-(2-alliloxi-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 100 ml etanol oldatához 4 °C-on részletekben 445,2 mg nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet jéghűtés közben 4 °C-on 1,5 órán át keveijük. A reakcióelegyet 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk és az etanolt eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk és a vizes elegyet 10 percen át keverjük. A kiváló porszerű terméket szüljük és vízzel mossuk. A nyers kristályokat (4,49 g) metanolból átkristályosítva sárga kristályok alakjában 124-126 °C-on olvadó 2-metil-4-(2- aililoxi-fenil)-6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. 16. példa 3,60 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter és 72 ml metanol oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd hűtés és keverés közben részletekben 0,2271 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keveijük. A reakcióelegy pH-ját 50%-os ecetsavval 6-os pH-értékre állítjuk be, a metanolt vákuumban 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten iedesztilláljuk. A visszamaradó oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátriurnhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat (3,70 g) diizopropiléteres eldörzsöléssel kristályosítjuk. 2,74 g nyers kristályos anyagot kapunk, melyet előbb 8 mi metanolból, majd 10 ml et.ilacetátból átkristályosítunk. 770 mg tiszta kristályos 2-metil-4-(2-nitro-íen i 1 ) - 6 - h i d r oximetil-1,4-dihidro-pirid in -3,5 -dikarbo nsav-dimetilésztert kapunk. Op.: 164,5 -165 °C. A fenti átkristályosítási műveletnél kapott összes anyaiúgot egyesítjük és bepároljuk. A kristályos maradékot szűrjük és 5 ml metanollal mossuk. További 1,72 g kristályos terméket kapunk, melyet etilacetátból átkristályosítunk. 840 mg tiszta kristályos anyagot kapunk. Op.: 164,5—165 °C. összkitermêlés: 1,61 g. N.M.R. spektrum (ő, CDCL3) ppm: 2.33 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.75 (1H, s), 7.25-7.75 (4H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
