173063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
11 173063 12 3,88 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-5-metoxikarbonil-6- -formil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter és 70 ml metanol oldatát -3 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben részletekben 0,2082 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át —2 °C-on keverjük, 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 4,37 g viszkózus vöröses olaj marad vissza, melyet dietiléter és n-hexán elegyével kezelünk. 3,75 g sárgás kristályos port kapunk, melyet 10 ml metanolból átkristályosítunk. Sárgás szemcsék alakjában 2,38 g 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5-met oxi karbonil-6-hidroximetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk. Op.: 135—137 C. 5 ml etilacetátból történő további átkristályosítás után 1,08 g további terméket kapunk. Op.: 136,5—138 °C. N.M.R. spektrum (5, CDC13) ppm: 0.96 (3H, d, J=6Hz), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 2.38 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.94 (1H, hept., J=6Hz), 5.83 (1H, s), kb. 7.0—8.0 (5H, m). 18. példa 1,8 g 2-Metil-4-(2-nitrO'fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3-karbaonsav-2-benziloxietilészter és 36 ml etanol hideg elegyéhez -3 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 75,5 mg nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet 40 percen át —3 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 50%-os ecetsavval 5—6 pH-értékre állítjuk be, majd az etanolt vákuumban le desztilláljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, a kiváló kristályos masszát elporítjuk és leszűrjük. A kristályokat (1,57 g) dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott kristályok (910 mg) még nem analitikai tisztaságúak, ezért a szűrlettel egyesítjük és szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 10:1 térfogatarányú benzil-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1 g olajat kapunk, melyet diizopropiléteretanol elegyből kristályosítunk és átkristályosítunk. 530 mg tiszta kristályos 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5- - e t o x i kar b o n i 1 - 6 - hi d r o x i metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxietil-észtert kapunk. Op.: 96-97 °C. N.M.R. spektrum (ő, CDC13) ppm: 1.10 (3H, t, J=7Hz), 2.30 (3H, s) 4.47 (2H, s), 3.50-4.33 (6H, m), 4.73 (2H, d, J=5Hz), 7.05-7.75 (9H, m). 19- példa 3,84 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-ó-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter és 76 ml metanol hideg szuszpenziójához részletekben -7 °C-on 7 perc alatt keverés közben 221,8 mg nátriumbórhidridet adunk. A keverést további 5,5 órán át folytatjuk, miközben további 40 mg nátriumbórhidridet adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígít17. példa juk, a pH-t 50%-os vizes ecetsavval 5-6 értékre állítjuk be és a kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó szilárd és olajos anyagok keverékét 10 ml düzopropiléterrel mossuk. 2,7 g szilárd terméket kapunk, melyet metanol és diizopropiléter elegyíból (20 ml) egyszer (kitermelés: 1,78 g), majd 6 ml metanolból átkristályosítunk. Tiszta kristályok alakjában 1,48 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. Op.: 145—146 °C. Az előző átkristályosítás anyalúgjának bepárlásával, majd a maradék metanolos kezelésével 330 mg további kristályos terméket kapunk- N.M.R. spektrum (6, CDC13) ppm: 2.40 (3H, s), 3.65 (6H, s), 4.81 (2H, d, J=5Hz), .. 5.11 (lH,s), 7.25-8.13 (6H,m). 20- példa 2,0 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxietil-észter és 40 ml etanol hideg elegyéhez -5 °C-on 3 perc alatt keverés közben 84,1 mg nátriumbórhidridet adunk részletekben. A reakcióelegyhez 35 perc múlva 8,4 mg további nátriumbórhidridet adunk és újabb 10 percen át -2°C-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját 50%-os ecetsavval 5—6 értékre állítjuk be és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat kristályosítás céljából egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályokat (1,6 g) 12 ml 1:1 térfogatarányú diizopropiléter-etanol elegyből átkristályosítjuk. 860 mg tiszta kristályos 2-metil-4-(3-nitr o - f e n i 1 ) - 5 -etoxikarbonil-6-hidroximetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-2-benziloxietil-észtert kapunk. Op.: 114,5-115,5 °C. Az anyalúgból szokásos módon 220 mg második generációt izolálunk. Op.: 112—114 °C. N.M.R. spektrum (6, CDC13) ppm: 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.75 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=3Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.24 (2H, t, J=3Hz), 4.51 (2H, s), 4.78 (2H, széles s), 5.13 (lH,s), 7.20-8.13 (9H, m). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására (mely képletben R, jelentése tienil-csoport vagy adott esetben egy halogénatommal, nitro-, hidroxil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy Ids szénatomszámú alkenil-csoporttal helyettesített fenil-csoport; R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, hidroxKkis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, fenil-(kis szánatomszámú)-alkoxikarbonü-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilvagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-feníl-(kis szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
