173057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek előállítására
9 173057 10 nált jellemző oldószerek például alkoholok, mint etanol, metanol, izopropanol, vagy éterek, mint dioxán vagy tetrahidrofurán. A használt oldószer mennyisége nem kritikus, de általában a tetrahidropiridin oldásához szükséges mennyiséget alkalmazunk. A tetrahidropiridint alkalmas, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint dietil-éterrel, etil-acetáttal, diklór-metánnal, benzollal és hasonlókkal vonjuk ki a vizes lúgos oldatból. A kivonatokból az oldószert lepárolva 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-l,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk. A tetrahidropiridin további tisztítás nélkül használható az eljárás következő műveletében, vagy szükség esetén a vegyület szokásosan használt módszerekkel, például desztillációval, kromatográfiával, kristályosítással stb. tisztítható. Az így előállított jellemző III általános képletű 1.3.4- triszubsztituált-4-fenil-l ,4,5,6-tetrahidropiridinek : 1.3.4- trimetil-4-fenil-l,4,5,6-tetrahidropiridin; 1,3-dimetil-4-etil-4-(3-metoxi-fenil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridin; l-metil-3-etil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridin; l-n-heptil-3-etil-4-(3-butenil)-4-fenil-l,4,5,6-tetrahidropiridin; • 1 -(3 -metil-heptil)-3,4-dimetil-4-fenil-1,4,5,6-tetrahidropiridin; l-(ciklobutil-metil)-3,4-dimetil-4-fenil-l,4,5,6-tetrahidropiridin; l-(ciklopropil)-etil-3,4-dimetil-4-feniI-l,4,5,6-tetrahidropiridin; l-(ciklohexil-metil)-3,4-dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,-6-tetrahidropiridin; l-(benzil)-3,4-dimetil-4-(3-etoxi-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridin; l-(ciklopropil-metil)-3,4-dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,- 5,6-tetrahidropiridin ; l-benzil-3,4-dimetil-4-fenil-l,4,5,6-tetrahidropiridin; l-benzil-3,4-dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridin és hasonlók. Megjegyzendő, hogy egyes esetekben a pirolízis-reakció piperidint, éspedig IV általános képletű 3-alkilén-piperidint eredményez. Bár ennek a 3-alkilén-piperidinnek a kitermelése általában elég alacsony, szükség esetén például kromatográfiával izolálható és a 3-alkilén-származék a találmány szerinti vegyületekké redukálható. ■ Áltálában azonban a kitermelés annyira alacsony, hogy az izolálás és tisztítás nem vihető keresztül. A találmány szerinti eljárás következő lépése a tetrahidropiridin l,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinné történő redukciójából áll. Az 1,4,5,6-tetrahidropiridin redukciója bármilyen ismert eljárással végrehajtható, így a redukcióhoz használhatunk hidrid-reagenseket, például nátrium-bór-hidridet, diboránt, lltium-alumínium-hidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumlnium-hidridet és hasonlókat. A hidriddel végzett redukciót általában alkalmas oldószer, például éterek, mint dietil-éter, dipropil-éter, tetrahidrofurán, vagy alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol stb. jelenlétében hajtjuk végre. Szükség esetén gyenge savat, mint például hangyasavat vagy ecetsavat adhatunk a reakcióelegyhez, mivel így a redukció' hatásosabbá tehető. Előnyös redukciós eljárással például az 1,4,5,6-tetrahidropiridint nátrium-bór-hidriddel kezeljük alkalmas oldószer, mint tetrahidrofurán, valamint sav, például ecetsav jelenlétében. A redukálószer használt mennyisége széles határok között változhat, általában a tetrahidropiridinhez képest feleslegben, szokásosan 1—10 mólos feleslegben alkalmazzuk, de szükség esetén ennél több vagy kevesebb is használható. A reakciót általában 180 °C alatt hajtjuk végre, bár a pontos hőmérséklet nem kritikus. Előnyösen a reagensek elegyítése alatt a hőmérsékletet körülbelül 0—20 °C között tartjuk. A reagensek elegyítése után a hőmérséklet emelhető, előnyösen 50—150 °C-ig. A redukció 1—4 óra alatt szokás szerint végbemegy. A termék kinyerése céljából a reakcióelegyet meglúgosíthatjuk például vizes bázis, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid stb. hozzáadásával és a vizes lúgos reakcióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel, etil-acetáttal, diklór-metánnal vagy hasonlóval extraháljuk. A tetrahidropiridin redukcióját hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. A hidrogénezést előnyösen közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dioxánban, etanolban, metanolban, vízben, N,N-dimetil-formamidban stb. hajtjuk végre. Az oldószer nem kritikus, de előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben a tetrahidropiridin legalább részlegesen oldódik. A hidrogénezést alkalmas katalizátor, mint például Raney-nikkel, platina-oxid vagy hordozóra, mint szénre vagy bárium-szulfátra lecsapott platina, palládium jelenlétében végezzük el. A reakciókörülmények nem kritikusak a folyamatra nézve, de a hidrogénezést általában 25—200 °C hőmérsékleten, körülbelül 6,8 atm hidrogén-nyomás mellett hajtjuk végre. A reakcióban használt katalizátor bizonyos fokig meghatározhatja a kapott piperidin-izomert. így például platina-oxid katalizátort választva a piperidintermék túlnyomórészt transz-izomer. Ha viszont a hidrogénezést például Pd/C jelenlétében végezzük el, főleg cisz-izomer piperidin képződik. A cisz- és transz-1,3,4-triszubsztituált-4- -aril-piperidinek elegyei szükség esetén szétválaszthatok valamilyen szokásosan használt technikával, például desztillációval, gáz-folyadék kromatográfiával, szilárdfolyadék kromatográfiával, kristályosítással stb. Megjegyzendő, hogy óvatosan kell eljárni olyan esetben, amikor alkenil-szubsztituenst viselő 1,4,5,6-tetrahidropiridint redukálunk. Az ilyen redukcióhoz általában olyan redukálószereket választunk, amelyek normálisan nem redukálnak izolált kettőskötéseket. Szokás szerint előnyben részesítjük például a nátrium-bór-hidridet vagy a lítium-alumínium-hidridet. A fent leírt módszerrel előállított 1,3,4-ti iszubsztituált-4-fenil-piperidinek értékes gyógyszerek. E piperidinek némelyike hasznos közbenső termék más 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek szintéziséhez. így e piperidinek közül egyesek 3,4-diszubsztituált-4-fenil-piperidinekké alakíthatók át, melyek értékes közbenső termékek a kívánt végtermékek előállítása számára. Például l-metil-3,4-diszubsztituált-4-aril-piperidint klórhangyasav-metilészterrel kezelve karbamát jön létre, amely bázissal kezelve szekunder-amint képez. Az ilyen fajta reakciót részletesebben leírja Abdel-Monen és Portoghese [J. Med. Chem. 15,208 (1972)]. A reakciót általában közömbös oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban, acetonban, etil-acetátban stb. hajtjuk végre. A hőmérsékletet 200 °C alatt tartjuk és a reakció körülbelül 1—5 óra alatt végbemegy. A karbamát-terméket az oldószer egyszerű lepárlása útján izolálhatjuk, a termék további tisztítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
