173057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek előállítására
11 173057 12 általában szükségtelen. A karbamátot 3,4-diszubsztituált-4-fenil-piperidinné alakítjuk át alkalmas bázis, mint például vizes nátrium-hidroxid vagy vizes kálium-karbonát segítségével. A reakcióelegyhez általában alkalmas szerves oldószert adunk a karbamát feloldása céljából. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak alkoholok, mint például etanol vagy metanol, vagy éterek, mint dioxán vagy tetrahidrofurán. A hidrolízis-reakció általában 12—36 óra alatt végbemegy 50—150 °C hőmérsékleten. A termék izolálása céljából a vizes reakcióelegyet alkalmas oldószerrel, mint például dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk. A 3,4- -diszubsztituált-4-aril-piperidin továbbtisztítható kromatográfia, kristályosítás, desztilláció stb. segítségével. A 3,4-diszubsztituált-4-fenil-piperidintaz 1-helyzetben alkilezve a találmány szerinti vegyületekhez jutunk. A piperidint például alkil-halogenidekkel, alkenil-halogenidekkel, alkinil-halogenidekkel, szubsztituált alkil-halogenidekkel és hasonlókkal alkilezhetjük. Tipikus alkilezőszer például a ciklopropil-metil-klorid, benzoil-etil-bromid, 3-hidroxi-3-fenil-propil-bromid, 4- -nitro-benzil-bromid, 3-fenil-3-propenil-jodid, 3-(4- -etoxi-fenil)-propil-jodid és hasonlók. A kívánt l,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidin előállitása céljából alkalmas 3,4-diszubsztituált-4-fenil-piperidint alkilezőszerrel reagáltatunk. A reagenseket szokásosan körülbelül ekvimolekuláris mennyiségben vegyítjük egymással, előnyösen szerves oldószerben. Jellemző, szokásosan használt oldószerek az amidok, mint dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid ; aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol; ketonok, mint acélon és hasonlók. Általában savmegkötőszer gyanánt bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, magnézium-hidroxidot, trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Az alkilezés szokásosan 1—16 óra alatt végbemegy 20—120 °C hőmérsékleten. A terméket általános módszerekkel izoláljuk és szükség esetén továbbtisztítjuk. Mint említettük, a 3-alkoxi-fenil-szubsztituenst tartalmazó piperidinek megfelelő 3-hidroxi-fenil-szubsztituált piperidinekké alakíthatók át. Például a metoxicsoport hidroxilcsoporttá alakítható át például hidrogén-bromiddal és ecetsavval, vagy bór-tribromiddal kezelve. Az ilyen éter-hasítási módszerek jól ismertek (lásd például a 3 324 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A megfelelő 3-hidroxi-fenil-szubsztituált piperidin fájdalomcsillapítóként és ezen kívül más piperidinek előállításához közbenső termékként használhatók. Például a 3-hidroxi-fenil-szubsztituens 1—12 szénatomszámú alkanoilcsoportokkal vagy piridinoilcsoportokkal acilezhető. Jellemző acilezőszerek a savhalogenidek, különösen a savbromidok és savkloridok; savanhidridek, beleértve vegyes anhidrideket; ketének és hasonlók. Jellemző acilezőszer például az acetil-klorid, 5-metil-oktanoil-jodid, lauril-klorid, 4- -piridinoil-klorid, 3-N-oxo-piridinoil-bromid és hasonlók. Az acilezési reakció jól ismert és általában szerves oldószerben, mint acetonban, benzolban vagy kloroformban hajtjuk végre, bázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát stb. jelenlétében. A piperidinek sóit az aminsók előállítására szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő. A piperidinek savaddíciós sóit olyan módon állítjuk elő, hogy a piperidint alkalmas savval (pKa«=4) reagáltatjuk, általában közömbös szerves oldószerben. Alkalmas savak például az ásványi savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók. Szerves savak is használhatók, mint például ecetsav, p-toluolszulfonsav, klór-ecetsav és hasonlók. A reakcióhoz szokásosan használt oldószerek közé tartozik az aceton, tetrahidrofurán, dietil-éter, etil-acetát és hasonlók. Kvatemer sók általában hasonló módon állíthatók elő úgy, hogy a piperidint alkil-szulfáttal vagy alkil-halogeniddel, például metil-szulfáttal, metil-jodiddal, etil-bromiddal, propil-jodiddal stb. reagáltatják. Az új piperidinek körébe megfelelő sóik is beletartoznak. így amikor például l,3,4-trialkil-4-fenil-piperidinekről beszélünk, egyúttal a cisz-izomerre, a transz-izomerre, valamint a cisz- és transz-izomerek keverékére, továbbá ezek savaddiciós sóira is hivatkozunk. A találmány szerint előállított vegyületek jellemző példái a következők : 1,3,4-trimetil-4-fenil-piperidin ; 1.3- dimetil-4-etil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin ; 1.3- dimetil-4-n-propil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin; l-etil-3-metil-4-n-propil-4-(3-izopropoxi-fenil)-piperidin; l-n-propil-3,4-dimetil-4-fenil-piperidin ; l-(2-fenil-etil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin; l-(3-fenil-3-hidroxi-n-propil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin; l-ciklopropil-metil-3-metil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin; 3.4- dimetil-4-fenil-piperidin ; 3-metil-4-etil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin ; l-benzoil-metil-3,4-dimetil-4-(3-n-propoxi-fenil)-piperidin ; l-[2-(4-amino-fenil)-etil]-3,4-dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin; l-[3-(4-amino-fenil)-3-hidroxi-propil]-3,4-dimetil-4-fenil-piperidin; l-(2-fenil-etil)-3,4-dimetil-4-fenil-piperidin-hidrobromid ; 1 -n-butil-3-n-propil-4-etil-4-fenil-piperidin-hidroklorid ; l-izopropil-3-etiI-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-hidrobromid; l-ciklopropil-metil-3-n-butil-4-etil-4-fenil-piperidin-pikrát. A találmány szerint előállított új piperidinek hasznos vegyületek, mivel jelenleg igen nagy szükség van hatásos kábítószer-antagonistákra a kábitószerélvezet gyógyításához. A transz-l,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek fájdalomcsillapító hatással is rendelkező hatásos kábítószer-antagonisták. A cisz-l,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek különösen mint kábítószeragonisták hasznosak, melyek alig vezetnek fizikai hozzászokáshoz. A vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók. Orális adagolás céljaira tablettákká vagy alkalmas hordozóval, például vízzel oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozhatók fel. A dózist általában a testsúly és az egyéni követelmények határozzák meg. Ha a hatóanyagot például tablettákká dolgozzuk fel, a tablettákat bevágással láthatjuk el, ha kisebb vagy elosztott dózisok szükségesek. Szubkután alkalmazáshoz a hatóanyagot alkalmas hordozóban, például aceton/víz elegyben szuszpendáljuk. A következő példákban a vegyületeket a forráspont vagy olvadáspont és elemi analízis alapján azonosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
