173057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek előállítására
7 173057 8 vagy szükség esetén szokásos eljárásokkal, mint lepárlással, kromatográfiával, kristályosítással vagy hasonlóval továbbtisztítható. Ezután a 2-alkilén-l,3-diszubsztituált-3-fenil-pirrolidint alkalmas, nem-nukleofil aniont tartalmazó savval kezelve l,2,3-triszubsztituált-3-fenil-l-pirroliniumsót állítunk elő. Alkalmas sav a tetrafluor-bórsav, perklórsav, tetrafenil-bórsav, fluor-szulfonsav és hasonlók. A pirrolidin és a sav reakcióját közömbös szerves oldószerben, mint például dietil-éterben, dipropil-éterben, tetrahidrofuránban, etil-alkoholban, metil-alkoholban, benzolban, kloroformban, diklór-metánban vagy hasonlókban hajtjuk végre. Az oldószer kiválasztása nem kritikus a folyamat szempontjából. A reakciót szokásosan 75 °C alatt, általában 0—50 °C között hajtjuk végre. Bár a reakció pontos hőmérséklete nem kritikus, a reakciót előnyösen mintegy 15—35 °C között hajtjuk végre. A használt sav mennyisége szokásosan ekvimolekuláris a kiindulási pirrolidinre vonatkoztatva, bár szükség szerint kevesebb vagy több savat is használhatunk. A savat előnyösen olyan mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, hogy annak pH-ját 3—5 között tartsuk. A reakció lefolyását az oldat pH-jának ellenőrzése útján követhetjük, például alkalmas indikátor, mint kongóvörös vagy brómfenolkék segítségével. A reakció a sav hozzáadása után mintegy 10—90 perc alatt tökéletesen végbemegy. A termék — az l,2,3-triszubsztituált-3- -fenil-l-pirroliniumsó, például pirrolinium-perklorát vagy pirrolinium-tetrafluor-borát — szokás szerint képződésekor kikristályosodik és így a reakcióelegyből szűrés útján kinyerhető. A pírról iniumsó további tisztítás nélkül használható, vagy szükség esetén alkalmas oldószerből átkristályosítható. A nem-nukleofil aniont tartalmazó 1,2,3-triszubsztituált-3-fenil-l-pirroliniumsót diazo-metánnal kezelve bíciklusos pirrolidiniumsót kapunk. A biciklusos só stabilitása az anion nukleofil jellegétől függ. Például az előnyben részesített sók, mint perklorát-, tetrafenil-borát- és tetrafluor-borát-sók stabilak 100 °C alatt, de magasabb hőmérsékleten elbomlanak. A pirroliniumsó és a diazo-metán reakcióját előnyösen közömbös szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben, dipropil-éterben, dibutil-éterben, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban ; vagy aromás oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban és hasonlókban hajtjuk végre. Halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, diklór-metán, valamint észterek, mint etil-acetát vagy metil-acetát is alkalmas oldószerek. Az oldószer kiválasztása nem kritikus az eljárásra nézve. A reakciót szokásosan 50 °C alatt, előnyösen —10 °C és 50 °C között hajtjuk végre. A diazo-metán-oldatot — például dietil-éteres diazometán-oldatot — hozzáadjuk a pirroliniumsó dietil-éterrel vagy például diklór-metánnal készült szuszpenziójához, miközben a reakcióelegyet mintegy —10 °C és 15 °C között tartjuk. A diazo-metán hozzáadása után a reakcióelegyet előnyösen 20—30 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Általában legalább ekvimolekuláris mennyiségű diazo-metánt használunk a kiindulási pirroliniumsóra számítva. A reakció tökéletes végbemenetelének biztosítása céljából a gyakorlatban ajánlatos diazo-metán-felesleget alkalmazni. A feleslegben használt diazo-metán mennyisége nem kritikus és a reakciót egyszerűen a nitrogénfejlődés megfigyelése útján követhetjük. Elegendő diazo-metánt alkalmazva a gázfejlődés megszűnik. A diazo-metán-hozzáadást addig is folytathatjuk, amíg a reakcióoldat sárga színű lesz, ami csekély diazo-metán-feleslegre utal. A reakció általában mintegy 1—18 óra alatt teljesen lezajlik, de szükség esetén hoszszabb reakcióidő is alkalmazható. A reakcióelegyben levő diazo-metán-felesleget gyenge sav, például ecetsav hozzáadásával, vagy lepárlással bontjuk el. A terméket az oldószer eltávolítása útján izoláljuk és ilyen módon 1.2.3- triszubsztituált-3-aril-l,2-metilén-pirrolidiniumsót kapunk, szokásosan kristályos formában. További tisztításra általában nincs szükség, mégis szükség esetén a só továbbtisztítható alkalmas oldószerből, például etil-acetátból, kloroformból, benzolból, etanolból stb. való átkristályosítás útján. Az így előállított új l,2,3-triszubsztituált-3-aril-l,2- -metilén-pirrolidiniumsókra —egyebek mellett — jellemző példák a következők : 1.2- dimetil-3-etil-3-(3-metoxi-fenil)-l ,2-metilén-pirrolidinium-perklorát; l-n-oktil-2-etil-3-n-propil-3-fenil-l,2-metilén-pirrolidinium-perklorát ; 1 -metil-2-n-propil-3-(2-propenil)-3-(3-metoxi-fenil)-1,2- -metilén-pirrolidinium-tetrafluor-borát; 1.2- dimetil-3-n-butil-3-(3-etoxi-fenil)-l,2-metilén-pirrolidinium-tetrafluor-borát ; 1.2- dietil-3-metil-3-(3-izopropoxi-fenil)-l,2-metilén-pirrolidium-tetrafluor-borát ; 1.2.3- trimetil-3-(3-metoxi-fenil)-l,2-metilén-pirrolidinium-fluor-szulfonát ; l-(2-ciklopropil-etil)-2,3-dimetil-3-fenil-l,2-metilén-pirrolidinium-tetrafluor-borát ; l-(ciklobutil-metil)-2,3-dimetil-3-fenil-l,2-metilén-pirrolidinium-tetrafenil-borát ; l-(2-metil-ciklopropil)-metil-2,3-dimetil-3-fenil-l,2-metilén-pirrolidinium-fluor-szulfonát ; l-benzil-2,3-dimetil-3-(3-izopropoxi-fenil)-l,2-metilén-pirrolidinium-tetrafenil-borát ; és 1 -(benzil)-2,3-dimetiI-3-(3-metoxi-fenil)-1,2-metilén-pirrolidinium-tetrafluor-borát. Az 1,2,3-triszubsztituált-3-fenil-l ,2-metilén-pirrolidir niumsót körülbelül 100—250 °C-ra melegítjük; ezáltal a biciklusos rendszer gyűrűjét felnyitva új II általános képletű 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-l ,4,5,6-tetrahidropiridiniumsót kapunk, A biciklusos rendszer hőbontását bármilyen közömbös, 100 °C feletti forráspontú oldószerben végrehajthatjuk. Ilyen oldószer az 1,3-dimetoxi-benzol, 1,2-dimetil-benzol, 1,2,3-trimetil-benzol, dimetil-szulfoxid, trietil-foszfonát és hasonlók. Az általános gyakorlatban a pirolízis-reakciót előnyösen oldószer nélkül hajtjuk végre. Különösen az 1,2,3-triszubsztituált-3-fenil-l,2-metilén~pirrolidiniumsó melegíthető oldószer nélkül körülbelül 150—225 °C hőmérsékletre, A pirolízis-reakció 15—90 perc alatt befejeződik. A termék a tetrahidropiridin savaddíciós sója, például hidroperklorátsó vagy hidrotetrafluor-borát-só. A só kristályosítás útján izolálható és szükség esetén átkristályosítással továbbtisztítható, de előnyösen a sót közvetlenül szabad tetrahidropiridinné alakítjuk át úgy, hogy a reakcióelegyhez alkalmas bázist adunk. Bázisként vizes lúgot, mint nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot, ammónium-hidroxidot, Triton B-t vagy hasonlót használunk. A bázis megválasztása nem kritikus. A reakcióelegyhez tökéletes oldódása érdekében általában szerves oldószert adunk az elegyhez. A tetrahidropiridin oldhatóvá tételére hasz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
